- Cientistas desenvolveram uma nova metodologia para prever como as células cancerígenas evoluem ao ganhar ou perder cromossomos inteiros.
- Essas alterações cromossômicas de grande escala podem rapidamente remodelar tumores, auxiliando em seu crescimento, adaptação ao estresse e resistência ao tratamento.
- Um novo recurso, denominado ALFA-K, identifica quais mudanças cromossômicas favorecem a sobrevivência das células cancerígenas e quais as prejudicam.
- A pesquisa demonstra como a cópia de um genoma inteiro pode proteger as células cancerosas dos danos causados pela instabilidade cromossômica extrema.
- Esses achados possibilitam a criação de tratamentos para o câncer que consideram a evolução, antecipando como os tumores mudam em vez de reagir somente após o surgimento da resistência.
Uma Nova Abordagem para Prever a Evolução do Câncer
Cientistas do Moffitt Cancer Center desenvolveram um novo método para prever como as células cancerígenas evoluem ao ganhar ou perder cromossomos inteiros. Essas mudanças genéticas em larga escala podem proporcionar uma vantagem aos tumores, permitindo que cresçam mais rapidamente, se adaptem ao estresse e resistam ao tratamento.
A pesquisa, publicada na Nature Communications, apresenta uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Esta ferramenta analisa dados longitudinais de uma única célula para rastrear como as células cancerígenas transitam entre diferentes combinações cromossômicas ao longo do tempo. Assim, o método identifica quais padrões cromossômicos são mais favorecidos à medida que os tumores evoluem.
Os resultados desafiam a ideia de que a evolução do câncer é impulsionada apenas pelo acaso. Em vez disso, o estudo demonstra que os tumores seguem padrões mensuráveis moldados pela composição cromossômica, pressões evolutivas e estresses relacionados ao tratamento. Essa abordagem oferece uma nova forma de prever como os cânceres mudam e como podem responder às terapias.
Entrevista com Noemi Andor, Ph.D., autora correspondente e membro associada do Programa de Oncologia Matemática Integrada no Moffitt.
Qual problema você estava tentando resolver com essa pesquisa e por que isso é importante para a compreensão do câncer?
O câncer evolui. À medida que os tumores se desenvolvem, suas células cometem erros constantemente ao copiar e dividir seu DNA. Muitos desses erros envolvem a adição ou a perda de cromossomos inteiros, gerando uma mistura de células cancerígenas com diferentes combinações cromossômicas dentro do mesmo tumor.
A dificuldade estava na falta de um método confiável para determinar quais dessas combinações contribuem para a sobrevivência das células cancerosas. O número de estados cromossômicos possíveis é imenso, e a maioria das abordagens existentes poderia capturar apenas instantâneas no tempo ou comportamentos médios em muitas células.
O ALFA-K foi desenvolvido para resolver esse problema utilizando dados longitudinais de uma única célula para reconstruir como as células cancerígenas transitam por estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem essa compreensão, a progressão do câncer e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que elas seguem regras mensuráveis.
Por que as alterações cromossômicas são tão importantes para o crescimento dos tumores e a resposta ao tratamento?
Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerígena ganha ou perde um cromossomo, a dosagem de muitos genes muda simultaneamente. Isso pode alterar imediatamente como a célula cresce, se divide ou responde ao estresse.
Essas mudanças permitem que as células cancerosas façam saltos evolutivos grandes, em vez de pequenos ajustes. Elas também criam diversidade dentro de um tumor, aumentando as chances de que algumas células sobrevivam ao tratamento.
Importante notar que os efeitos dessas alterações dependem da composição cromossômica existente da célula. A mesma mudança cromossômica pode ser benéfica em um contexto e prejudicial em outro. Essa dependência do contexto ajuda a explicar por que a evolução do câncer tem sido tão difícil de prever.
De que forma o ALFA-K difere das ferramentas anteriores e o que permite aos pesquisadores fazer?
Antes do ALFA-K, as mudanças cromossômicas eram frequentemente consideradas como tendo efeitos fixos. Os pesquisadores às vezes tratavam a adição ou perda de um cromossomo como sempre benéfica ou sempre prejudicial. A evolução real do câncer é mais complexa.
O ALFA-K rastreia milhares de células individuais ao longo do tempo, levando em conta a instabilidade cromossômica contínua e reconstruindo paisagens de aptidão locais. Essas paisagens descrevem quão vantajosa ou prejudicial uma mudança cromossômica é, dada a configuração cromossômica atual de uma célula.
A ferramenta também mostra que a taxa de erros cromossômicos é relevante. Quando a quimioterapia aumenta a mis-segregação cromossômica, as células cancerosas se movem mais rapidamente por essas paisagens. Dependendo da forma da paisagem, isso pode levar os tumores a estados cromossômicos mais tolerantes à instabilidade.
No estudo, o ALFA-K estimou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas distintas. Isso possibilitou formular perguntas que antes eram inacessíveis.
O que significa a duplicação do genoma inteiro e por que é um achado importante?
A duplicação do genoma inteiro ocorre quando uma célula copia todos os seus cromossomos. Pesquisas anteriores mostraram que isso pode auxiliar as células cancerígenas a sobreviver, mas não havia uma maneira de medir quanto essa proteção proporciona.
O ALFA-K permite que os pesquisadores quantifiquem esse efeito de amortecimento. O método mede quão mais tolerantes as células que duplicaram o genoma são em relação aos erros cromossômicos em comparação com células não duplicadas.
Isso é relevante porque o amortecimento não é absoluto; existe um limite em que a duplicação do genoma se torna vantajosa. Ao quantificar esse limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.
Como essa pesquisa poderia eventualmente ajudar a orientar o tratamento do câncer?
O ALFA-K muda a pesquisa sobre o câncer de descrever como os tumores se apresentam para prever como eles evoluirão.
No futuro, essa abordagem poderá ajudar médicos a interpretar biópsias repetidas, identificar quando um tumor está se aproximando de uma transição evolutiva perigosa e escolher tratamentos que limitem a capacidade do câncer de explorar configurações cromossômicas prejudiciais.
O objetivo a longo prazo é a terapia oncológica consciente da evolução. Essa abordagem visa antecipar como os tumores mudarão, em vez de reagir somente após a resistência já ter surgido.
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).
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