As infecções fúngicas causam a morte de milhões de pessoas a cada ano, no entanto, as opções de tratamento não acompanharam o crescimento desse perigo. Pesquisadores da Universidade McMaster relatam agora uma descoberta que pode inverter essa situação. Eles identificaram uma molécula chamada butiro lactona A que ataca um fungo altamente perigoso causador de doenças conhecido como Cryptococcus neoformans.
Infecções por Cryptococcus podem ser fatais. O fungo frequentemente provoca doenças semelhantes à pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistemas imunológicos enfraquecidos, incluindo pacientes com câncer e indivíduos vivendo com HIV. Também é conhecido por sua resistência a muitos medicamentos disponíveis. Outras ameaças fúngicas mostram comportamento semelhante, incluindo Candida auris e Aspergillus fumigatus. Assim como Cryptococcus, ambos foram designados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.
Apesar da gravidade dessas infecções, os médicos dispõem de apenas três opções principais de tratamento antifúngico.
Tratamentos Limitados e Efeitos Colaterais Tóxicos
Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem a uma classe chamada anfotericina. No entanto, esses medicamentos são conhecidos por prejudicarem tanto os pacientes quanto os patógenos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas da McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “amphoterrível” devido aos seus sérios efeitos tóxicos em humanos.
“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as prejudicam tendem a nos prejudicar também,” diz ele. “É por isso que há tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”
As duas classes restantes de medicamentos antifúngicos, azóis e equinocandinas, são muito menos eficazes, especialmente contra Cryptococcus. Segundo Wright, os azóis apenas desaceleram o crescimento fúngico em vez de eliminar o organismo. As equinocandinas tornaram-se inúteis contra Cryptococcus e vários outros fungos devido à resistência generalizada.
Utilizando Moléculas Auxiliares para uma Nova Abordagem
Com poucos medicamentos aprovados, pouco progresso na pesquisa de antifúngicos e resistência crescente, os pesquisadores estão agora se concentrando em uma abordagem diferente utilizando compostos conhecidos como adjuvantes.
“Adjuvantes são moléculas auxiliares que não matam patógenos como os medicamentos, mas os tornam extremamente suscetíveis aos medicamentos existentes,” explica Wright, membro do Instituto Michael G. DeGroote para Pesquisa em Doenças Infecciosas (IIDR).
Para encontrar um adjuvante que pudesse tornar Cryptococcus mais vulnerável ao tratamento, a equipe de Wright examinou milhares de compostos da vasta biblioteca química da McMaster.
Redescobrindo uma Molécula Ignorada
Os pesquisadores rapidamente identificaram um candidato promissor. A butiro lactona A é uma molécula produzida por certas bactérias Streptomyces que já era conhecida há décadas, mas que foi amplamente ignorada. Quando combinada com medicamentos equinocandinas, o composto permitiu que esses medicamentos eliminassem fungos que não podiam eliminar sozinhos.
Inicialmente, a equipe não compreendeu como a molécula funcionava e quase a descartou.
“Essa molécula foi descoberta pela primeira vez no início dos anos 1990, e ninguém realmente a examinou desde então,” diz Wright. “Portanto, quando ela apareceu em nossas triagens, meu primeiro impulso foi me afastar dela. Pensei, ‘é um composto conhecido, parece um pouco com anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica, não vale a pena nosso tempo.'”
A Persistência Compensa
Wright afirma que o projeto continuou graças à persistência do pós-doutorando Xuefei Chen.
“No início, a atividade dessa molécula parecia bastante promissora,” diz Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Eu senti que, se houvesse até mesmo uma pequena chance de que pudesse reviver uma classe inteira de medicamentos antifúngicos, tínhamos que explorá-la.”
Anos de investigações detalhadas se seguiram, que Wright descreve como “um trabalho de detetive meticuloso e minucioso.” Esse esforço acabou revelando como a butiro lactona A funciona.
Como a Molécula Desarma Fungos Letais
Chen descobriu que a butiro lactona A bloqueia um complexo proteico essencial para a sobrevivência do Cryptococcus. Wright descreve o efeito de forma vívida. “Quando está entupido, o caos se instala.” Uma vez que esse sistema crítico é interrompido, o fungo fica totalmente exposto a medicamentos que anteriormente resistia.
Experimentos adicionais mostraram que a molécula tem efeitos semelhantes sobre Candida auris. A equipe trabalhou ao lado de pesquisadores no laboratório do professor Brian Coombes, também membro do IIDR. Esses resultados sugerem que a descoberta pode ter um potencial clínico amplo além de um único patógeno.
Mais de Uma Década em Desenvolvimento
Wright afirma que os achados, recentemente publicados na revista Cell, representam mais de dez anos de pesquisa.
“Aquela primeira triagem que colocou a butiro lactona A em nosso radar ocorreu em 2014,” ele observa. “Mais de onze anos depois, graças quase que inteiramente a Chen, identificamos um candidato real para medicamento e um novo alvo a ser atacado com outros novos medicamentos.”
A descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo antimicrobiano descoberto no laboratório de Wright no último ano.
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