IA revela os centros de controle genético ocultos que impulsionam o Alzheimer
Uma equipe liderada por Min Zhang e Dabao Zhang na Joe C. Wen School of Population & Public Health da Universidade da Califórnia, Irvine, desenvolveu os mapas mais abrangentes até o momento sobre como os genes influenciam uns aos outros em células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer. Esses mapas vão além da simples identificação de conexões genéticas, revelando quais genes estão ativamente controlando outros em diferentes tipos de células do cérebro.
Para alcançar esse objetivo, os pesquisadores criaram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Ao contrário das ferramentas tradicionais que apenas detectam genes que parecem se movimentar juntos, o SIGNET foi projetado para descobrir relações verdadeiras de causa e efeito. Com essa abordagem, a equipe identificou importantes vias biológicas que podem contribuir para a perda de memória e a degradação gradual do tecido cerebral.
Os resultados foram publicados na Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association. O estudo também destaca genes recém-identificados que podem se tornar alvos promissores para futuros tratamentos. O apoio financeiro foi, em parte, proveniente do National Institute on Aging e do National Cancer Institute.
A Importância da Compreensão do Controle Genético no Alzheimer
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deve afetar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora os cientistas tenham associado vários genes à doença, incluindo o APOE e o APP, ainda não compreendem totalmente como esses genes interferem na função cerebral normal.
“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis distintos na doença de Alzheimer, mas como elas interagem em nível molecular ainda era uma incógnita,” disse Min Zhang, coautor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho fornece mapas de regulação gênica específicos para tipos celulares no cérebro de Alzheimer, mudando o enfoque da observação de correlações para a descoberta dos mecanismos causais que impulsionam ativamente a progressão da doença.”
Como o SIGNET Revela Causa e Efeito Entre os Genes
Para construir esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares de células individuais de amostras cerebrais doadas por 272 participantes inscritos em estudos de envelhecimento de longo prazo conhecidos como Religious Orders Study e Rush Memory and Aging Project. O SIGNET foi projetado como um sistema de computação de alto desempenho e escalável que combina sequenciamento de RNA de células individuais com dados de sequenciamento de genoma completo. Essa integração permitiu que os pesquisadores detectassem relações de causa e efeito entre os genes em todo o genoma.
Usando este método, eles construíram redes de regulação gênica causal para seis tipos principais de células cerebrais. Isso possibilitou determinar quais genes provavelmente estão orientando a atividade de outros, algo que métodos convencionais baseados em correlação não conseguem realizar de maneira confiável.
“A maioria das ferramentas de mapeamento gênico pode mostrar quais genes se movem juntos, mas não pode identificar quais genes estão realmente impulsionando as mudanças,” disse Dabao Zhang, coautor correspondente e professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irreais, como ignorar os loops de feedback entre os genes. Nossa abordagem aproveita as informações codificadas no DNA para permitir a identificação de verdadeiras relações de causa e efeito entre genes no cérebro.”
Reconfiguração Genética Significativa em Neurônios Excitatórios
Os pesquisadores descobriram que as interrupções gênicas mais significativas ocorrem em neurônios excitatórios — as células nervosas que enviam sinais ativadores — onde quase 6.000 interações de causa e efeito revelaram uma extensa reconfiguração genética à medida que a doença de Alzheimer avança.
A equipe também identificou centenas de “genes centrais” que funcionam como reguladores principais, influenciando muitos outros genes e provavelmente desempenhando um papel importante nas alterações nocivas no cérebro. Esses genes centrais podem se tornar alvos valiosos para diagnósticos precoces e futuras terapias. O estudo também descobriu novos papéis regulatórios para genes bem conhecidos, como o APP, que demonstrou controlar fortemente outros genes em neurônios inibitórios.
Para fortalecer suas conclusões, os pesquisadores validaram suas descobertas usando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Essa confirmação adicional aumenta a confiança de que as relações genéticas observadas refletem mecanismos biológicos genuínos envolvidos na doença de Alzheimer.
Além da doença de Alzheimer, o SIGNET também pode ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, distúrbios autoimunes e condições de saúde mental.
