Mayo Clinic descobre mutação genética rara que causa doença hepática gordurosa

Pesquisadores antes acreditavam que essa condição surgia, principalmente, de uma combinação de suscetibilidade genética com influências ambientais ou de estilo de vida. No entanto, descobertas publicadas na revista Hepatology revelam que, em certos casos, uma única mutação herdada pode ter um papel central no desencadeamento da doença.

A equipe traçou a variante até o gene MET, que desempenha uma função crucial na reparação do fígado e no processamento de gorduras pelo corpo. Quando esse gene não funciona corretamente, a gordura começa a acumular-se dentro das células hepáticas. Esse acúmulo pode causar inflamação. Ao longo do tempo, a inflamação pode evoluir para fibrose e cicatrização, que endurecem o fígado. Nos estágios mais avançados, a condição pode progredir para cirrose, que pode resultar em danos permanentes ao fígado ou até mesmo câncer hepático.

A doença hepática associada à disfunção metabólica afeta cerca de um terço dos adultos em todo o mundo. Sua forma mais grave, a esteatohepatite associada à disfunção metabólica, deve se tornar a principal causa de cirrose e a principal razão para transplantes de fígado em um futuro próximo.

“Esta descoberta abre uma nova perspectiva sobre como variantes genéticas raras herdadas podem impulsionar doenças comuns”, diz o autor principal Filippo Pinto e Vairo, M.D, Ph.D., diretor médico do Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas no Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic. “Isso fornece novas percepções sobre a patogênese dessa doença e potenciais alvos terapêuticos para futuras pesquisas.”

Estudo Familiar Revela a Pista Genética

A descoberta começou com a análise genômica de uma mulher e seu pai, ambos diagnosticados com esteatohepatite associada à disfunção metabólica. Curiosamente, nenhum dos dois apresentava diabetes ou colesterol alto, que são dois dos fatores de risco mais comuns associados ao acúmulo de gordura no fígado.

Como as explicações habituais não se aplicavam, os pesquisadores realizaram uma análise genética abrangente, examinando o DNA de mais de 20.000 genes. Durante essa busca, identificaram uma pequena, mas potencialmente significativa, alteração no gene MET.

Colaborando com cientistas do Centro de Ciências Genômicas e Medicina de Precisão John & Linda Mellowes da Medical College of Wisconsin, liderado por Raul Urrutia, M.D., a equipe de pesquisa confirmou que essa mutação interferia em um processo biológico crítico.

Os genes são compostos por letras químicas que carregam instruções sobre o funcionamento do corpo. Nesse caso, uma única letra trocada na sequência de DNA interrompeu a mensagem, impedindo que o fígado processasse a gordura adequadamente. Esta variante genética rara encontrada na família não havia sido documentada anteriormente na literatura científica ou em bancos de dados genéticos públicos.

“Este estudo demonstra que doenças raras não são incomuns, mas frequentemente ocultas em um vasto conjunto de distúrbios complexos, ressaltando o enorme potencial da medicina individualizada na identificação delas, permitindo o desenvolvimento de diagnósticos avançados e terapias direcionadas”, afirma Dr. Urrutia.

Grande Estudo Genômico Encontra Variantes Semelhantes

Para entender se essa mutação poderia aparecer em outros pacientes, os pesquisadores analisaram dados do estudo Tapestry da Mayo Clinic. Esta grande iniciativa de sequenciamento de exoma visa identificar fatores genéticos que influenciam doenças.

O projeto Tapestry examinou o DNA germinativo de mais de 100.000 participantes nos Estados Unidos, criando um extenso banco de dados genômico que apoia pesquisas sobre condições de saúde estabelecidas e emergentes.

Entre quase 4.000 adultos no estudo Tapestry que apresentavam doença hepática associada à disfunção metabólica, cerca de 1% carregava variantes raras no mesmo gene MET que podem contribuir para a condição. Quase 18% dessas variantes ocorreram na mesma região crucial identificada na família original, fortalecendo as evidências de que esse gene desempenha um papel na doença hepática.

“Essa descoberta pode potencialmente afetar centenas de milhares, se não milhões, de pessoas em todo o mundo com ou em risco de desenvolver a doença hepática associada à disfunção metabólica”, diz Konstantinos Lazaridis, M.D., um dos autores principais e diretor executivo do Centro de Medicina Individualizada.

O Dr. Lazaridis também enfatizou a importância do estudo Tapestry em revelar fatores genéticos ocultos por trás das doenças.

“Uma vez que uma variante patogênica é descoberta, a interrogação do nosso repositório de dados Tapestry nos oferece uma lente mais clara para perceber as camadas ocultas da doença, e esta descoberta é uma das primeiras a demonstrar sua importância científica”, afirma o Dr. Lazaridis. “Essa descoberta destaca o valor profundo de estudar doenças familiares e o mérito de conjuntos de dados genômicos em grande escala, que podem revelar variações genéticas raras com implicações mais amplas para a saúde da população.”

Genômica de Precisão Ajuda a Resolver Mistérios Médicos

Os achados também ressaltam o papel crescente da medicina genômica nos cuidados clínicos da Mayo Clinic. Pesquisadores e clínicos estão cada vez mais utilizando tecnologias genéticas avançadas para ajudar a descobrir as causas de doenças complexas.

Desde seu lançamento em 2019, o Programa para Doenças Raras e Não Diagnosticadas proporcionou acesso a testes genômicos abrangentes para mais de 3.200 pacientes. O programa trabalha com quase 300 clínicos de 14 divisões da Mayo Clinic para fornecer diagnósticos de precisão para pacientes com condições de difícil diagnóstico, incluindo doenças hepáticas raras.

Cientistas afirmam que estudos futuros examinarão como essa descoberta relacionada à doença hepática associada à disfunção metabólica pode guiar o desenvolvimento de tratamentos direcionados e melhorar a forma como a doença é diagnosticada e gerenciada.