Por que o Ozempic não funciona para todos: Cientistas descobriram uma razão oculta

Aproximadamente 10% da população possui certas variantes genéticas associadas a um fenômeno recentemente identificado, chamado resistência ao GLP-1. Nessas pessoas, os níveis do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, estão, na verdade, mais elevados do que o normal, mas parecem ser menos eficazes em sua função.

Ainda não está claro se essas variantes genéticas influenciam os resultados de perda de peso em medicamentos de GLP-1 como Ozempic e Wegovy, que estão sendo cada vez mais utilizados no tratamento da obesidade. Esses medicamentos são geralmente prescritos em doses mais altas para a perda de peso do que para diabetes.

O estudo, publicado em 29 de março na Genome Medicine, focou em como esses fármacos afetam os níveis de açúcar no sangue. Ele representa uma década de trabalho que envolve experimentos em humanos e camundongos, além da análise de dados de ensaios clínicos.

“Em alguns dos ensaios, vimos que indivíduos que possuíam essas variantes não conseguiram reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento,” disse Anna Gloyn, DPhil, professora de pediatria e genética, e uma das autoras seniores do estudo. Nesse ponto, um médico provavelmente alteraria o regime do medicamento do paciente. Saber antecipadamente quem é mais propenso a responder ajudaria os pacientes a serem direcionados para os medicamentos adequados mais rapidamente — um passo em direção à medicina de precisão, afirmou Gloyn.

O outro autor sênior é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular, ETH Zurich, na Suíça. Os autores principais do estudo são Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, um endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-trainee de Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-trainee de Stoffel.

“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, percebo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e é difícil prever essa resposta clinicamente,” disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para usar a composição genética de uma pessoa para melhorar nosso processo de decisão.”

Embora esta seja a investigação mais detalhada até agora sobre a resistência ao GLP-1, o mecanismo biológico subjacente permanece desconhecido.

“Essa é a pergunta que vale um milhão de dólares,” afirmou Gloyn. “Nós temos verificado uma enorme lista de todas as maneiras que pensamos que a resistência ao GLP-1 poderia ocorrer. Não importa o que fizemos, não conseguimos descobrir precisamente por que eles são resistentes.”

Variantes Genéticas PAM e Resistência ao GLP-1

A pesquisa concentrou-se em duas variantes genéticas específicas que afetam uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Essa enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.

“A PAM é uma enzima realmente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos,” disse Gloyn.

“Pensamos que, se você tem um problema com essa enzima, haverá múltiplos aspectos da sua biologia que não estarão funcionando corretamente.”

Pesquisas anteriores já haviam mostrado que variantes na PAM são mais comuns em pessoas com diabetes e podem prejudicar a liberação de insulina pelo pâncreas. A equipe quis determinar se essas variantes também interrompem o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento do estômago e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.

Para investigar, os pesquisadores estudaram adultos com e sem uma variante da PAM conhecida como p.S539W. Os participantes ingeriram uma solução açucarada, e seu sangue foi testado a cada cinco minutos ao longo de um período de quatro horas. (Eles estudaram participantes que não tinham diabetes, pois a doença introduz mais variáveis de confusão.)

A equipe inicialmente esperava que indivíduos com a variante PAM apresentassem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o processamento adequado.

“O que vimos foi que eles tinham níveis elevados de GLP-1,” disse Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar.”

“Apesar de as pessoas com a variante PAM apresentarem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não vimos evidências de maior atividade biológica. Eles não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Mais GLP-1 era necessário para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que eles eram resistentes ao GLP-1.”

Confirmando os Achados em Humanos e Camundongos

Devido ao fato de os resultados serem inesperados, os pesquisadores passaram vários anos confirmando-os através de múltiplas abordagens.

“Não conseguimos entender isso, por isso exploramos muitas maneiras diferentes para ver se esta era uma observação realmente robusta,” disse Gloyn.

Eles se associaram a cientistas em Zurique que estavam estudando camundongos que não possuíam o gene PAM. Esses animais mostraram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1, com níveis elevados do hormônio que não melhoraram o controle do açúcar no sangue.

Uma das funções chave do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e contribui para a perda de peso. Em camundongos sem o gene PAM, os alimentos passaram pelo estômago mais rapidamente, e o tratamento com medicamentos de GLP-1 não retardou esse processo.

A equipe também encontrou uma redução na responsividade ao GLP-1 tanto no pâncreas quanto no intestino desses camundongos. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nesses tecidos permaneceu inalterado.

Experimentos adicionais com colaboradores em Copenhagen mostraram que o defeito de PAM não afeta como o GLP-1 se liga ao seu receptor ou como os sinais são transmitidos. Isso sugere que a resistência ocorre mais adiante na via biológica.

Dados de Ensaios Clínicos Mostram Redução na Resposta ao Medicamento

Para entender como a resistência ao GLP-1 afeta os resultados do tratamento, a equipe analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pessoas com diabetes.

Em uma análise combinada de três ensaios com 1.119 participantes, indivíduos com variantes PAM responderam de forma menos eficaz aos medicamentos de GLP-1 e eram menos propensos a atingir os níveis-alvo de HbA1c, uma medida do controle a longo prazo do açúcar no sangue. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem as variantes atingiram a meta recomendada de HbA1c, em comparação com 11,5% daqueles com a variante p.S539W e 18,5% de aqueles com a variante p.D563G.

É importante ressaltar que essas variantes genéticas não afetaram a forma como os pacientes responderam a outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e DPP-4i.

“O que foi realmente impressionante foi que não vimos efeito da presença de uma variante na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes,” afirmou Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam através da farmacologia do receptor de GLP-1.”

Dois ensaios clínicos adicionais financiados por empresas farmacêuticas não mostraram diferença entre portadores e não-portadores, embora esses estudos tenham utilizado medicamentos de GLP-1 de ação mais prolongada. Segundo Gloyn, essas formulações de longa duração podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.

Um Quebra-Cabeça Biológico Complexo e Não Resolvido

Os pesquisadores notaram sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes que os medicamentos de GLP-1 se tornassem amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois dos ensaios incluíram dados sobre peso e mostraram nenhuma diferença clara entre indivíduos com e sem variantes PAM. No entanto, os dados são limitados e não definitivos.

Pode haver mais dados genéticos disponíveis de ensaios clínicos que poderiam esclarecer como as pessoas respondem a esses medicamentos, mas acessar essas informações tem sido desafiador.

“É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos sobre seus participantes,” disse Gloyn. “Para os novos medicamentos de GLP-1, seria útil ver se há variantes genéticas, como as variantes na PAM, que explicam os respondedores pobres aos seus medicamentos.”

Por enquanto, a causa biológica da resistência ao GLP-1 permanece obscura e provavelmente é influenciada por múltiplos fatores. Gloyn comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não compreendem completamente, apesar de décadas de pesquisa. Mesmo assim, tratamentos eficazes para a resistência à insulina foram desenvolvidos.

“Há uma classe inteira de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1,” disse ela.

Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhagen, Universidade da Colúmbia Britânica, Hospital Churchill, Universidade Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o trabalho.

O estudo recebeu financiamento da Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica, do Programa Horizonte 2020 da União Europeia, dos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), do Centro de Pesquisa Biomédica de Oxford do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde, dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, da Fundação Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim e Diabetes Austrália.