Novo tratamento reduz o colesterol ruim em quase 50% sem estatinas
Níveis elevados de colesterol no sangue podem resultar na hipercolesterolemia, uma condição que prejudica as artérias e aumenta o risco de doenças cardíacas. Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram uma nova abordagem promissora para controlar os níveis de colesterol, oferecendo uma possível nova forma de combater a aterosclerose, que ocorre quando plaques gordurosas se acumulam nas paredes das artérias.
A equipe de pesquisa concentrou-se na PCSK9, uma proteína que desempenha um papel central na regulação dos níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), frequentemente referida como “colesterol ruim”. Eles criaram um método para bloquear a produção dessa proteína por meio de moléculas especializadas de DNA chamadas de laços polipurinicos (PPRH). Ao suprimir a PCSK9, o tratamento ajuda as células a absorver mais colesterol, reduzindo a quantidade circulante no sangue e limitando o acúmulo nas artérias. É importante ressaltar que essa abordagem pode evitar os efeitos colaterais comumente associados aos medicamentos inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas).
Os achados foram publicados na revista Biochemical Pharmacology. O estudo foi liderado por Carles J. Ciudad e Verónica Noé da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares da Universidade de Barcelona e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB), em parceria com Nathalie Pamir na Universidade de Oregon em Portland (Estados Unidos). O financiamento veio do Ministério Espanhol de Ciência, Inovação e Universidades (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos Estados Unidos.
Como os laços polipurinicos bloqueiam uma proteína chave do colesterol
A PCSK9 (protéase convertase subtilisina/kexina tipo 9) tornou-se um alvo importante nos últimos anos para terapias voltadas a reduzir o colesterol e diminuir o risco cardiovascular. Esta proteína funciona ligando-se a receptores de LDL nas células, limitando sua capacidade de remover colesterol da corrente sanguínea. Quando os níveis de PCSK9 são altos, há menos receptores disponíveis, fazendo com que o colesterol LDL se acumule no sangue.
Os laços polipurinicos (PPRHs) oferecem uma maneira de interromper esse processo em nível genético. Essas moléculas são pequenas cadeias de DNA que podem se ligar com precisão a sequências específicas de DNA ou RNA e bloquear a atividade gênica. Neste caso, os PPRHs impedem que o gene PCSK9 seja transcrito, resultando em um aumento dos níveis de receptores LDLR e melhorando a capacidade do organismo de remover o colesterol da circulação. Como resultado, os níveis gerais de colesterol diminuem e o risco de formação de plaques é reduzido.
O estudo descreve pela primeira vez como dois PPRHs específicos, chamados HpE9 e HpE12, reduzem tanto o RNA quanto a proteína PCSK9, ao mesmo tempo em que aumentam os níveis de receptores LDL.
“Especificamente, um dos braços de cada cadeia dos polipurinicos HpE9 e HpE12 se liga especificamente a sequências polipirimidínicas dos éxons 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, através de ligações de Watson-Crick,” observa o Professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Essa interação bloqueia a transcrição gênica e interfere na atividade da RNA polimerase ou de fatores de transcrição.
Resultados Sólidos em Células e Modelos Animais
Os pesquisadores testaram a terapia em células hepáticas cultivadas em laboratório e em camundongos transgênicos que carregam o gene humano PCSK9. Os resultados foram significativos.
“Os resultados mostram que tanto HpE9 quanto HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. HpE12 diminui os níveis de RNA PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso dos camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia,” afirma a Professora Verónica Noé.
Uma Alternativa Potencial às Estatinas
Uma vez que a PCSK9 se tornou um alvo principal para terapias de redução do colesterol, várias abordagens foram desenvolvidas para bloquear seus efeitos. Isso inclui tecnologias de silenciamento gênico, como siRNAs, oligonucleotídeos de antissenso e métodos baseados em CRISPR. Tratamentos existentes, como Inclisiran, uma terapia siRNA, e anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe já estão em uso.
Entretanto, os PPRHs podem oferecer vantagens únicas. “Os PPRHs, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e ausência de imunogenicidade. Além disso, uma abordagem baseada em PPRH contra a PCSK9 não resultaria em efeitos colaterais, como as miopatias associadas à terapia com estatinas,” concluem os especialistas.
Se confirmada em estudos posteriores, essa nova estratégia pode proporcionar uma maneira mais segura e direcionada de reduzir o colesterol e diminuir o risco de doenças cardíacas.
