Nova descoberta oferece esperança real para doença genética rara
A ataxia de Friedreich (FA) é uma condição hereditária rara, mas extremamente grave. Os sintomas geralmente surgem na infância ou na adolescência precoce, frequentemente entre as idades de 5 e 15 anos, e muitos indivíduos afetados vivem apenas até os 30 ou 40 anos. Atualmente, não existe uma terapia amplamente aprovada que desacelere ou altere a própria doença, e os tratamentos disponíveis podem não ser eficazes para todos. Pesquisadores do Mass General Brigham e do Broad Institute estão investigando novas abordagens terapêuticas e identificaram um modificador genético que pode apontar para uma estratégia de tratamento futura. Seus resultados foram publicados na revista Nature.
Para explorar as causas da FA e como ela pode ser tratada, os pesquisadores utilizam pequenos, mas poderosos, organismos modelo. A doença é originada pela ausência de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para a produção de clusters de enxofre de ferro, que auxiliam as células a realizar tarefas essenciais relacionadas à energia. Trabalhos anteriores do laboratório de Mootha demonstraram que a exposição de células humanas, vermes e camundongos a baixos níveis de oxigênio (hipóxia) pode compensar parcialmente os efeitos da falta de frataxina.
“Neste estudo, ao invés de tentar utilizar a hipóxia para desacelerar ou adiar a doença como uma terapia, nós simplesmente a empregamos como um truque. Usamos como uma ferramenta de laboratório para descobrir supressores genéticos,” disse Joshua Meisel, autor principal e co-correspondente, ex-fellow pós-doutoral no Massachusetts General Hospital (MGH), parte do Mass General Brigham. Meisel, que agora é professor assistente na Universidade de Brandeis, acrescentou: “O que torna essa descoberta empolgante é que o supressor que identificamos, FDX2, é agora uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais convencionais.”
Explorando Modelos de Vermes para Revelar Interações Genéticas Ocultas
A equipe, que incluiu o laureado com o Prêmio Nobel Gary Ruvkun, PhD, estudou uma espécie de verme redondo chamada C. elegans para entender como as células podem funcionar sem frataxina. Eles modificaram geneticamente vermes que careciam completamente da proteína e conseguiram mantê-los vivos cultivando-os em ambientes com baixos níveis de oxigênio. Isso permitiu que os pesquisadores testassem mudanças genéticas uma a uma e buscassem vermes raros que pudessem sobreviver mesmo com níveis de oxigênio elevados (uma condição normalmente letal para vermes sem frataxina).
Ao sequenciar os genomas dos vermes que sobreviveram a esses níveis mais altos de oxigênio, os pesquisadores descobriram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles confirmaram essas descobertas por meio de engenharia genética avançada, experimentos bioquímicos e estudos subsequentes em células de camundongos e humanos para avaliar se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.
Uma Nova Compreensão de Como as Células Compensam a Perda de Frataxina
Os resultados mostraram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células contornem a ausência de frataxina, restaurando sua capacidade de produzir clusters de enxofre de ferro. Esses clusters são cruciais para a produção de energia celular e para apoiar várias funções metabólicas. A equipe também descobriu que níveis excessivos de FDX2 interferem nesse processo, enquanto a redução do FDX2, seja por mutação ou pela remoção de uma cópia do gene, ajuda a restaurar a produção de clusters e melhora a saúde celular.
“O equilíbrio entre frataxina e FDX2 é fundamental,” disse Vamsi Mootha, MD, autor sênior e co-correspondente, do Departamento de Biologia Molecular e do Centro de Medicina Genômica do MGH. Mootha, que também é membro do instituto e co-diretor do Programa de Metabolismo do Broad, explicou: “Quando você nasce com frataxina insuficiente, reduzir um pouco o FDX2 ajuda. Portanto, é um delicado ato de equilíbrio para garantir a homeostase bioquímica adequada.”
Potencial Terapêutico e Questões Pendentes
A redução dos níveis de FDX2 em um modelo animal da FA levou a melhorias significativas nos sintomas neurológicos, sugerindo que essa abordagem poderia formar a base para uma futura terapia. No geral, as descobertas indicam que ajustes cuidadosos nas proteínas que interagem geneticamente com a frataxina podem ajudar a contrabalançar os danos provocados pela perda de frataxina.
Embora essas descobertas sejam encorajadoras, os pesquisadores alertam que o equilíbrio ideal entre frataxina e FDX2 provavelmente varia entre tecidos e condições. Pesquisas adicionais serão necessárias para entender como esse equilíbrio é controlado nas pessoas. Futuros estudos pré-clínicos também serão requeridos para determinar se a modificação dos níveis de FDX2 é segura e eficaz antes que quaisquer testes em humanos possam ser considerados.
Equipe do Estudo, Patentes e Financiamento
Além de Meisel, Mootha e Ruvkun, os autores incluem Pallavi R. Joshi, Amy N. Spelbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presli P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy, e David P. Barondeau.
Mootha é listado como inventor em patentes registradas pelo MGH que envolvem usos terapêuticos da hipóxia. Meisel, Ruvkun e Mootha são inventores de uma patente registrada pelo MGH relacionada à tecnologia descrita neste trabalho; Meisel, Ruvkun e Mootha possuem participação acionária e recebem compensação da Falcon Bio, uma empresa que está desenvolvendo essa tecnologia. Mootha também atua como consultor remunerado da 5am Ventures.
Essa pesquisa foi apoiada pela Friedreich’s Ataxia Research Alliance, pelo National Institutes of Health (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100) e pela Robert A. Welch Foundation (A-1647). Meisel recebeu apoio da Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research. Miranda recebeu apoio da Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Mootha é Investigador do Howard Hughes Medical Institute.
