A doença de Alzheimer é reconhecida por um efeito devastador acima de todos os outros. Ela destrói lentamente as células cerebrais e as conexões entre elas, comprometendo as redes neurais que nos permitem armazenar e recordar memórias.
Todavia, o início dessa destruição permanece muito menos claro. Uma explicação predominante se concentra na beta-amiloide, um fragmento de proteína que pode se acumular no cérebro e prejudicar os neurônios. Contudo, pesquisadores também associaram a doença de Alzheimer a diversos outros fatores, incluindo proteínas tau, lisossomos, inflamação crônica, células imunes chamadas microglia e diversos processos biológicos adicionais.
Uma Possível Conexão entre Duas Teorias Principais
Recentemente, os pesquisadores acreditam ter encontrado uma maneira de conectar duas das ideias mais proeminentes sobre o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Em um estudo publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences, os cientistas relatam novas evidências de que a beta-amiloide e a inflamação podem atuar através da mesma via molecular. Ambas parecem convergir em um receptor específico que sinaliza para os neurônios quando eliminar sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação entre as células do cérebro.
A pesquisa foi conduzida por Carla Shatz, professora da Wu Tsai Neurosciences Institute, junto com a primeira autora Barbara Brott, uma cientista pesquisadora no laboratório de Shatz. O trabalho recebeu apoio parcial de um Catalyst Award da Knight Initiative for Brain Resilience, um programa focado em reavaliar a biologia básica por trás de doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.
O Papel de um Receptor de Pruning Sináptico
Um componente principal do estudo baseia-se em investigações anteriores sobre um receptor conhecido como LilrB2. Shatz tem estudado essa molécula por muitos anos. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão do mouse do LilrB2 desempenha um papel essencial no pruning sináptico, um processo normal durante o desenvolvimento do cérebro e aprendizagem na idade adulta.
Descobertas posteriores ligaram esse mesmo receptor à doença de Alzheimer. Em 2013, a equipe de Shatz demonstrou que a beta-amiloide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso ocorre, os neurônios são ativados para remover sinapses. Importante, experimentos também mostraram que a remoção genética do receptor protegeu os camundongos da perda de memória em um modelo de doença de Alzheimer.
Inflamação e a Cascata do Complemento
A segunda linha principal de pesquisa examinou um processo imunológico conhecido como a cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.
No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes têm cada vez mais ligado a cascata do complemento ao excesso de pruning sináptico e a distúrbios neurológicos. Essas descobertas levaram Shatz a questionar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 da mesma forma que a beta-amiloide.
Testando uma Nova Hipótese
Para explorar essa possibilidade, a equipe de pesquisa examinou as moléculas da cascata do complemento para ver se alguma poderia se ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula se destacou. O fragmento de proteína C4d se ligou de forma suficientemente forte para levantar a possibilidade de que ele poderia contribuir diretamente para a perda de sinapses.
Os pesquisadores então testaram essa ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d nos cérebros de camundongos saudáveis para observar os efeitos. “Eis que, surpreendentemente, ele removeu sinapses dos neurônios,” disse Shatz – uma surpresa para uma molécula que os pesquisadores antes acreditavam não ter função alguma.
Um Caminho Compartilhado para a Perda de Memória
No conjunto, as descobertas sugerem que tanto a beta-amiloide quanto a inflamação podem induzir a perda de sinapses através do mesmo mecanismo biológico. Isso levanta a possibilidade de que os cientistas possam precisar repensar como a doença de Alzheimer causa a diminuição da memória.
“Há um conjunto inteiro de moléculas e vias que levam da inflamação à perda de sinapses que pode não ter recebido a atenção que merecem,” disse Shatz, que também é professora de biologia na Escola de Ciências Humanas e de neurobiologia na Escola de Medicina.
Neurônios como Participantes Ativos
Os resultados também desafiam uma suposição amplamente aceita na pesquisa sobre Alzheimer. Muitos cientistas acreditavam que as células gliais, as células imunes do cérebro, eram as principais responsáveis pela remoção de sinapses nesta doença. Este estudo sugere que os neurônios desempenham um papel mais direto.
“Os neurônios não são meros espectadores,” disse Shatz. “Eles são participantes ativos.”
Implicações para o Tratamento do Alzheimer
Essa nova percepção pode ter implicações importantes para futuras terapias. Atualmente, os únicos tratamentos aprovados pelo FDA para Alzheimer visam desmantelar as placas de amiloide no cérebro. Segundo Shatz, esses medicamentos produziram benefícios limitados e riscos significativos.
“Destruir placas de amiloide não funcionou tão bem assim, e há muitos efeitos colaterais,” como dores de cabeça e hemorragias cerebrais, disse Shatz. “E mesmo que funcionassem bem, você só resolverá uma parte do problema.”
Uma abordagem mais eficaz pode envolver o direcionamento de receptores como o LilrB2, que controlam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger sinapses, disse Shatz, pode ser possível preservar a própria memória.
Autores e Financiamento do Estudo
O estudo foi escrito por Barbara Brott, Aram Raissi, Monique Mendes, Caroline Baccus, Jolie Huang e Carla Shatz dos Departamentos de Biologia da Universidade de Stanford, do Departamento de Neurobiologia da Medicina de Stanford e do Bio-X; Kristina Micheva do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular de Stanford; e Jost Vielmetter do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
O apoio financeiro veio dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Sapp Family Foundation, da Champalimaud Foundation, da Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, da Ruth K. Broad Biomedical Research Foundation e da Phil and Penny Knight Initiative for Brain Resilience na Wu Tsai Neuroscience Institute da Universidade de Stanford. Amostras de tecido humano da doença de Alzheimer foram fornecidas pelo Neurodegenerative Disease Brain Bank da Universidade da Califórnia, São Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), do Consortium for Frontotemporal Dementia Research e do Tau Consortium.
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