Cientistas descobrem a defesa oculta do cérebro contra o Alzheimer
Cientistas da UCLA Health e da UC San Francisco descobriram por que algumas células cerebrais são mais capazes do que outras de suportar o acúmulo de tau, uma proteína tóxica intimamente ligada à doença de Alzheimer e a demências relacionadas. As descobertas apontam para diferenças biológicas que podem ajudar a explicar por que alguns neurônios sobrevivem por mais tempo, e podem abrir caminho para novas estratégias de tratamento.
A pesquisa, publicada na revista Cell, utilizou uma técnica avançada de triagem genética baseada em CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo era mapear os sistemas internos que regulam como o tau se acumula dentro das células cerebrais. Quando o tau forma aglomerados, ele danifica e acaba matando neurônios, contribuindo para condições como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer. O tau é a proteína mais comum conhecida por se agregar em distúrbios neurodegenerativos, mas os cientistas há muito se perguntam por que alguns neurônios são mais vulneráveis do que outros.
Triagem CRISPR Revela um Sistema de Limpeza do Tau
Utilizando neurônios humanos cultivados em laboratório e uma ferramenta de silenciamento gênico chamada CRISPRi, a equipe testou sistematicamente quais genes influenciam o acumulo de tau. Sua triagem em grande escala destacou um complexo proteico conhecido como CRL5SOCS4. Este complexo rotula o tau com marcadores moleculares que o direcionam para o sistema de descarte celular para degradação e remoção.
Os resultados sugerem que aumentar esta via de limpeza natural pode formar a base para novas terapias para doenças neurodegenerativas, que afetam milhões de americanos e ainda carecem de tratamentos eficazes.
“Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ao acúmulo de tau enquanto outros são mais resilientes”, disse o autor principal do estudo, Dr. Avi Samelson, professor assistente de Neurologia na UCLA Health, que conduziu a pesquisa enquanto estava na UCSF. “Ao realizar uma triagem sistemática de quase todos os genes do genoma humano, encontramos tanto vias esperadas quanto completamente inesperadas que controlam os níveis de tau nos neurônios.”
Em experimentos com neurônios derivados de células-tronco humanas, os pesquisadores desativaram genes individuais para observar como cada um influenciava o acúmulo de tau tóxico. De mais de 1.000 genes identificados na triagem, o CRL5SOCS4 se destacou. Ele atua anexando marcadores químicos ao tau, sinalizando a maquinaria de reciclagem da célula para destruí-lo.
Quando a equipe examinou o tecido cerebral de pessoas com doença de Alzheimer, descobriram que os neurônios com níveis mais altos de componentes do CRL5SOCS4 tinham mais chances de sobreviver, mesmo na presença de acúmulo de tau.
Estresse Mitocondrial e um Fragmento Tau Prejudicial
O estudo também revelou uma conexão inesperada entre problemas mitocondriais e a toxicidade do tau. As mitocôndrias atuam como geradores de energia da célula. Quando os pesquisadores interromperam essas estruturas produtores de energia, as células começaram a produzir um fragmento específico de tau com cerca de 25 kilodaltons. Este fragmento corresponde de perto a um biomarcador detectado no sangue e no fluido espinhal de pacientes com Alzheimer, conhecido como NTA-tau.
“Este fragmento de tau parece ser gerado quando as células experimentam estresse oxidativo, que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, afirmou Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a eficiência do proteassoma, a máquina de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ele processe o tau de forma inadequada.”
Experimentos em laboratório demonstraram que esse fragmento de tau alterado modifica a forma como as proteínas tau se agrupam, o que pode influenciar a progressão da doença.
Novos Caminhos para Tratamentos de Alzheimer
As descobertas oferecem várias direções terapêuticas potenciais. Aumentar a atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar os neurônios a eliminar o tau de maneira mais eficaz. Ao mesmo tempo, proteger o proteassoma durante períodos de estresse celular pode reduzir a formação de fragmentos de tau prejudiciais.
“O que torna o estudo particularmente valioso é que usamos neurônios humanos com uma mutação causadora de doença real”, disse Samelson. “Essas células naturalmente apresentam diferenças no processamento de tau, nos dando confiança de que os mecanismos que identificamos são relevantes para a doença humana.”
Além do CRL5SOCS4, a triagem genética em grande escala revelou vias biológicas adicionais que não estavam anteriormente ligadas à regulação do tau. Estas incluem um processo de modificação proteica conhecido como UFMilação e enzimas que ajudam a construir âncoras membranoses nas células.
Ao mesmo tempo que os resultados são promissores, os pesquisadores alertam que mais trabalho é necessário antes que essas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.
O estudo foi financiado pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium, pelo National Institutes of Health e outras fontes.
