Uma nova pesquisa da Universidade de Wisconsin-Madison revela que problemas em uma proteína crucial para a estabilidade dos cromossomos podem contribuir para condições de saúde graves — e, em algumas situações, fatais.
O estudo, recentemente publicado na revista Science, oferece a pacientes e profissionais de saúde novas mutações proteicas a serem investigadas no diagnóstico de certos tipos de câncer e doenças da medula óssea.
Compreendendo os Telômeros e a Proteção dos Cromossomos
Os cromossomos (conjuntos de proteínas e DNA que armazenam toda a nossa informação genética) dependem dos telômeros para evitar danos. Essas capas protetoras em cada extremidade do cromossomo são formadas por sequências repetitivas de DNA e proteínas. Os telômeros naturalmente encurtam com a idade, mas interrupções na sua formação ou manutenção podem reduzir a estabilidade do DNA, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.
Pesquisadores liderados pelo professor de bioquímica Ci Ji Lim, da UW-Madison, em colaboração com colegas do Departamento de Química da universidade, se propuseram a identificar proteínas que interagem com a telomerase, a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. Falhas nessas proteínas parceiras podem ajudar a explicar doenças que surgem de telômeros encurtados.
“Esta linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica de um processo molecular. Ela aprofunda a compreensão clínica das doenças dos telômeros”, afirma Lim, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Descoberta do Papel Fundamental da RPA na Manutenção dos Telômeros
O estudante de pós-graduação Sourav Agrawal, o cientista de pesquisa Xiuhua Lin e o pesquisador pós-doutoral Vivek Susvirkar lideraram a busca por proteínas que provavelmente atuam junto à telomerase. Eles utilizaram o AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que prevê a estrutura 3D de proteínas e interações entre proteínas. A análise apontou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator crucial na manutenção dos telômeros ao estimular a telomerase. Embora a RPA já fosse reconhecida por sua participação na replicação e reparo do DNA, sua importância no suporte a telômeros saudáveis em humanos não havia sido confirmada até agora.
Utilizando os insights do AlphaFold, a equipe confirmou experimentalmente que, em humanos, a RPA é necessária para ativar a telomerase e preservar o comprimento dos telômeros.
Implicações para Pacientes com Distúrbios Relacionados a Telômeros Curtos
Lim observa que essas descobertas têm relevância direta para pessoas que enfrentam doenças muitas vezes mortais causadas por telômeros encurtados, incluindo anemia aplástica, síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.
“Existem alguns pacientes com distúrbios de telômeros curtos que não podiam ser explicados com nosso conhecimento anterior,” explica Lim. “Agora temos uma resposta para a causa subjacente de algumas dessas mutações de doenças de telômeros curtos: é resultado da incapacidade da RPA em estimular a telomerase.”
Interesse Global e Novas Perspectivas Diagnósticas
Desde a publicação do trabalho, Lim e sua equipe foram contatados por clínicos e cientistas de vários países que buscam entender se as doenças de seus pacientes podem ser causadas por mutações genéticas que interferem nessa nova função identificada da RPA.
“Tenho colegas entrando em contato da França, Israel e Austrália. Eles apenas querem encontrar uma causa para a doença de telômero curto de seus pacientes, para que os pacientes e suas famílias possam compreender o que está acontecendo e por quê,” diz Lim. “Com análises bioquímicas, podemos testar as mutações dos pacientes para ver se isso afeta como a RPA interage com a telomerase, e fornecer aos médicos insights sobre possíveis causas das doenças de seus pacientes.”
Esta pesquisa recebeu apoio dos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), do Escritório do Vice-Reitor de Pesquisa da UW-Madison, da Wisconsin Alumni Research Foundation e do Departamento de Bioquímica da UW-Madison.
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