Cientistas biomédicos estão se apressando para identificar os genes que contribuem para doenças, na esperança de que essas descobertas levem a tratamentos que visem os genes corretos e ajudem a restaurar a saúde do corpo.
Quando um gene defeituoso é o responsável, o caminho para entender o problema pode ser relativamente direto. No entanto, muitas condições são bem mais complexas. Nessas situações, múltiplos genes, às vezes até milhares, estão envolvidos, o que torna muito mais difícil descobrir como eles se conectam à doença.
Uma nova abordagem de mapeamento genômico pode facilitar esse desafio. Em um estudo publicado na Nature, pesquisadores do Gladstone Institutes e da Universidade de Stanford utilizaram uma estratégia ampla que testa o impacto de cada gene em uma célula, ligando doenças e outras características aos sistemas genéticos subjacentes que as moldam. Os mapas resultantes podem clarear a biologia confusa e destacar os genes mais prováveis de se tornarem alvos úteis para novas terapias.
“Agora podemos examinar cada gene do genoma e entender como cada um afeta um tipo celular específico,” afirma Alex Marson, MD, PhD, pesquisador sênior do Gladstone e diretor do Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunology, que co-liderou o estudo. “Nosso objetivo é usar essas informações como um mapa para obter novos insights sobre como certos genes influenciam características específicas.”
Descobrindo o ‘Porquê’ por trás do Risco Genético
Por anos, cientistas têm confiado fortemente em “estudos de associação em todo o genoma,” que analisam o DNA de milhares de pessoas para encontrar ligações estatísticas entre diferenças genéticas e características, incluindo o risco de doenças. Esses esforços geraram conjuntos de dados enormes, mas transformar esses sinais em explicações biológicas claras pode ser difícil, especialmente para características influenciadas por muitos genes.
“Mesmo com esses estudos, ainda existe uma enorme lacuna na compreensão da biologia das doenças em um nível genético,” diz Mineto Ota, MD, PhD, primeiro autor do estudo. Ota é um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Marson e também no laboratório do cientista da Stanford, Jonathan Pritchard, PhD. “Sabemos que muitas variantes estão associadas a doenças; apenas não entendemos o porquê.”
Mineto compara isso a ter um mapa com um ponto de partida claro e um ponto final, mas sem rotas conectando os dois.
“Para entender características complexas, realmente precisamos nos concentrar na rede,” diz Pritchard, professor de Biologia e Genética na Stanford, que co-liderou o estudo com Marson. “Como devemos conceber a biologia quando milhares de genes, com funções diferentes, estão todos afetando uma característica?”
Combinando Experimentos Celulares com Dados Populacionais Ampla Escala
Para investigar esse problema de rede, os pesquisadores reuniram informações de dois bancos de dados.
Um conjunto de dados foi obtido de uma linha celular de leucemia humana comumente utilizada para estudar características de glóbulos vermelhos. Em trabalhos anteriores, um pesquisador do MIT, que não esteve envolvido neste estudo, desativou cada gene naquela linha celular, um por um, e acompanhou como a perda daquele gene alterou a atividade genética.
A equipe de Marson então combinou esses resultados com dados do UK Biobank, que incluem sequências genômicas de mais de 500.000 pessoas. Ota buscou indivíduos com mutações genéticas que diminuíam a função dos genes de maneiras que alterassem seus glóbulos vermelhos.
A junção das duas fontes permitiu que os pesquisadores construíssem um mapa detalhado das redes de genes que influenciam as características dos glóbulos vermelhos. A imagem que se apresentou mostrou uma paisagem genética notavelmente complexa. Com essa abordagem, eles puderam ver o ponto de partida, o destino e o intricado conjunto de conexões entre eles.
Além disso, descobriram que alguns genes afetam vários processos biológicos ao mesmo tempo, enfraquecendo certas atividades enquanto aumentam outras. Um exemplo é o gene SUPT5H, associado à beta talassemia, um distúrbio sanguíneo que interrompe a produção de hemoglobina e pode levar a anemia moderada a severa. Os pesquisadores conectaram o SUPT5H a três programas celulares sanguíneos principais: produção de hemoglobina, ciclo celular e autofagia. Eles também demonstraram como o gene influencia cada programa, seja aumentando ou reduzindo a atividade genética.
“O SUPT5H regula os três principais caminhos que afetam a hemoglobina,” diz Pritchard. “Ele ativa a síntese de hemoglobina, desacelera o ciclo celular e diminui a autofagia, o que tem um efeito sinérgico.”
Por Que Este Método de Mapeamento Pode Ser Importante para a Imunologia
A capacidade de revelar os caminhos genéticos detalhados que controlam como as células funcionam pode transformar tanto a biologia básica quanto o desenvolvimento de medicamentos.
Embora a equipe tenha identificado múltiplas maneiras pelas quais as redes de genes moldam o comportamento das células sanguíneas, a história mais ampla diz respeito à própria ferramenta. O grupo de pesquisa, assim como muitos outros cientistas, pode agora aplicar a mesma estratégia a outros tipos celulares humanos para descobrir os padrões moleculares que impulsionam as doenças.
No laboratório de Marson, que foca em células T e outras partes do sistema imunológico, o método pode abrir a porta para muitas outras descobertas.
“O ônus genético associado a muitas doenças autoimunes, deficiências imunológicas e alergias está amplamente ligado às células T,” afirma Marson. “Estamos ansiosos para desenvolver mapas detalhados adicionais que nos ajudarão a entender realmente a arquitetura genética por trás dessas doenças mediadas pelo sistema imunológico.”
O estudo, “Modelagem causal dos efeitos gênicos de reguladores a programas a características,” será publicado na edição de 10 de dezembro de 2025 da Nature. Os autores incluem: Mineto Ota, Jeffrey Spence, Tony Zeng, Emma Dann, Nikhil Milind, Alexander Marson e Jonathan Pritchard. Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação Simons, pelo Prêmio Lloyd J. Old STAR, pelo Instituto Parker para Imunoterapia do Câncer, pelo Instituto de Genômica Inovadora, pela Fundação Larry L. Hillblom, pelo Centro de Excelência JDRF do Norte da Califórnia, pela família Byers, K. Jordan, pela Iniciativa CRISPR para Tratamentos do Câncer, pela Fundação Astellas para Pesquisa sobre Distúrbios Metabólicos, pela Fundação Chugai para Ciência da Descoberta de Medicamentos Inovadores e pela Bolsa de Pós-Doutorado EMBO.
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