Cientistas reprogramam circuitos cerebrais da síndrome de Down restaurando uma molécula ausente
Pesquisas recentes indicam que circuitos cerebrais afetados na síndrome de Down podem estar ligados à falta de uma molécula específica que o sistema nervoso precisa para se desenvolver e funcionar adequadamente. A equipe sugere que a reposição dessa molécula, chamada pleiotrofina, pode ajudar a melhorar a função cerebral em pessoas com síndrome de Down e potencialmente em outras condições neurológicas, possivelmente até mesmo na fase adulta.
O trabalho foi realizado em camundongos de laboratório, e ainda não está próximo de ser uma terapia para humanos. No entanto, os pesquisadores descobriram que administrar pleiotrofina melhorou a função cerebral em camundongos adultos, mesmo após o desenvolvimento total do cérebro. Isso levanta a possibilidade de uma vantagem em relação a estratégias anteriores que buscavam fortalecer circuitos cerebrais relacionados à síndrome de Down, que exigiriam intervenções durante janelas estreitas na gravidez.
“Este estudo é realmente emocionante porque serve como uma prova de conceito de que podemos direcionar astrócitos, um tipo de célula no cérebro especializada na secreção de moléculas que modulam sinapses, para reorganizar a circuitaria cerebral em idades adultas,” disse a pesquisadora Ashley N. Brandebura, PhD, que fez parte da equipe de pesquisa enquanto estava no Salk Institute for Biological Studies e agora faz parte da Escola de Medicina da Universidade da Virgínia. “Ainda estamos longe de uma aplicação em humanos, mas isso nos dá esperança de que moléculas secretadas possam ser administradas por meio de terapias genéticas eficazes ou infusões de proteínas para melhorar a qualidade de vida na síndrome de Down.”
Compreendendo a síndrome de Down e seus impactos na saúde
A síndrome de Down afeta cerca de 1 em cada 640 bebês nascidos anualmente nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Ela resulta de um erro na divisão celular durante o desenvolvimento e pode estar associada a atrasos no desenvolvimento, hiperatividade, expectativa de vida reduzida e maior risco de problemas de saúde, que podem incluir defeitos cardíacos, problemas na tireoide e dificuldades auditivas ou visuais.
Cientistas do Salk, liderados por Nicola J. Allen, PhD, buscaram entender melhor o que provoca a síndrome de Down examinando proteínas dentro das células cerebrais em modelos murinos da condição. Eles se concentraram na pleiotrofina, pois ela normalmente aparece em níveis muito altos em estágios-chave do desenvolvimento cerebral e desempenha papéis importantes na construção de sinapses, as conexões entre as células nervosas, e na formação de axônios e dendritos, que ajudam os neurônios a enviar e receber sinais. Os pesquisadores também observaram que os níveis de pleiotrofina estão reduzidos na síndrome de Down.
Para testar se a restauração da pleiotrofina poderia melhorar a função cerebral, a equipe utilizou vírus modificados chamados vetores virais para entregá-la ao local correto. Embora os vírus sejam frequentemente associados a doenças como a gripe, os pesquisadores podem modificá-los para que não causem doenças e, em vez disso, carreguem material benéfico. Neste caso, o vírus foi desprovido de componentes prejudiciais e carregado com carga útil — pleiotrofina — para que pudesse entregar a molécula diretamente nas células.
Astrócitos, sinapses e plasticidade cerebral
Os cientistas relataram que fornecer pleiotrofina para astrócitos, um tipo importante de célula cerebral, gerou efeitos significativos. Entre as mudanças observadas, houve um aumento no número de sinapses no hipocampo, uma região envolvida no aprendizado e na memória. A equipe também constatou um aumento na “plasticidade” cerebral — a capacidade de criar ou ajustar conexões que sustentam o aprendizado e a memória.
“Esses resultados sugerem que podemos usar astrócitos como vetores para entregar moléculas que induzem plasticidade ao cérebro,” disse Allen. “Isso pode, um dia, nos permitir reorganizar conexões defeituosas e melhorar o desempenho cerebral.”
Implicações mais amplas e próximos passos
Os pesquisadores enfatizam que a pleiotrofina provavelmente não é o único fator responsável pelos problemas de circuitos na síndrome de Down. Eles afirmam que mais estudos são necessários para entender os muitos contribuintes envolvidos. No entanto, argumentam que os resultados mostram que a abordagem em si pode funcionar e que pode eventualmente ter aplicações além da síndrome de Down, incluindo outras doenças neurológicas.
“Esta ideia de que os astrócitos podem entregar moléculas para induzir plasticidade cerebral tem implicações para muitos distúrbios neurológicos, incluindo outros distúrbios do neurodesenvolvimento como a síndrome de X frágil, mas também talvez até para distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer,” comentou Brandebura. “Se pudermos descobrir como ‘reprogramar’ astrócitos desordenados para entregar moléculas sinaptogênicas, podemos ter um impacto extremamente benéfico em muitos estados de doenças diferentes.”
Após concluir seu treinamento de pós-doutorado no Salk, Brandebura planeja continuar essa linha de pesquisa na UVA Health. Lá, ela faz parte do UVA Brain Institute, do Departamento de Neurociências e do Centro de Imunologia e Glia do Cérebro (BIG Center).
Publicação dos achados e financiamento
Os resultados foram publicados na revista Cell Reports. O artigo é de acesso aberto, ou seja, é gratuito para leitura. A equipe de pesquisa incluiu Brandebura, Adrien Paumier, Quinn N. Asbell, Tao Tao, Mariel Kristine B. Micael, Sherlyn Sanchez e Allen. Os cientistas declaram não ter interesse financeiro no trabalho.
O apoio veio da Chan Zuckerberg Initiative e do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos, com financiamento do National Institute of Neurological Disorders and Stroke, através da concessão F32NS117776.
