Cientistas revelam por que alguns cérebros param de crescer muito cedo
Por que algumas crianças apresentam um cérebro anormalmente pequeno (microcefalia)? Um grupo internacional de cientistas do Centro de Primatas da Alemanha — Instituto Leibniz de Pesquisa de Primatas (DPZ), da Escola de Medicina de Hannover (MHH) e do Instituto Max Planck de Biologia Celular Molecular e Genética se dedicou a investigar essa questão utilizando organoides cerebrais humanos. Esses modelos cultivados em laboratório permitiram que os pesquisadores examinassem de perto como alterações em proteínas estruturais chave dentro das células podem interferir no desenvolvimento inicial do cérebro.
O trabalho deles, documentado na EMBO Reports, revela que mutações em genes da actina prejudicam a divisão das células progenitoras cerebrais em estágio inicial. Quando essas células não se dividem corretamente, seu número diminui, limitando o crescimento geral do cérebro e resultando em um cérebro menor. “Nossas descobertas fornecem a primeira explicação celular para a microcefalia em pessoas com a rara síndrome de Baraitser-Winter,” diz Indra Niehaus, primeira autora do estudo e associada de pesquisa na Escola de Medicina de Hannover.
Como a Estrutura Interna das Células Influencia o Desenvolvimento Cerebral
A actina desempenha um papel central no citoesqueleto, a estrutura interna que confere forma às células e ajuda a mover materiais dentro delas. Em pessoas com a síndrome de Baraitser-Winter, uma mutação afeta um dos dois genes de actina essenciais. Para entender as consequências, os pesquisadores reprogramaram células da pele de pacientes afetados em células-tronco pluripotentes induzidas. Essas células-tronco foram usadas para cultivar organoides cerebrais tridimensionais que imitam os estágios iniciais da formação do cérebro humano.
Após trinta dias de desenvolvimento, as diferenças eram evidentes. Os organoides cultivados a partir das células dos pacientes eram cerca de 25% menores do que aqueles cultivados a partir de células doadores saudáveis. As regiões semelhantes a ventrículos dentro dos organoides, onde as células progenitoras se reúnem e começam a formar as primeiras células nervosas, também eram significativamente menores.
Uma Mudança nas Populações Cruciais de Células Cerebrais
Quando os cientistas analisaram os tipos de células dentro dos organoides, constataram um desequilíbrio claro. O número de células progenitoras epiteliais, que são essenciais para a construção do córtex cerebral, estava significativamente reduzido. Ao mesmo tempo, houve um aumento nas células progenitoras basais, que geralmente surgem mais tarde à medida que o desenvolvimento avança.
Essa mudança sugere que o tempo e o resultado da divisão celular foram alterados, o que pode explicar por que o tecido cerebral não se expandiu normalmente.
Quando a Orientação da Divisão Celular Está Errada
Usando microscopia de alta resolução, a equipe acompanhou atentamente como as células progenitoras epiteliais se dividiam. Em condições normais, essas células se dividem principalmente em ângulos retos em relação à superfície ventricular. Essa orientação garante que os componentes celulares sejam compartilhados uniformemente e que duas novas células progenitoras epiteliais sejam produzidas.
Nos organoides portadores da mutação de actina, esse padrão mudou drasticamente. As divisões verticais tornaram-se muito menos frequentes, enquanto as divisões horizontais e anguladas dominaram. Como resultado, as células progenitoras epiteliais eram menos capazes de se renovar. Elas se descolavam mais frequentemente da zona ventricular e eram mais propensas a se tornarem células progenitoras basais.
“N nossas análises mostram claramente que uma mudança na orientação de divisão das células progenitoras é o fator decisivo para a redução do tamanho do cérebro,” diz Michael Heide, líder de grupo no Centro de Primatas da Alemanha e autor principal do estudo. “Uma única alteração no citoesqueleto é suficiente para interromper o curso do desenvolvimento cerebral inicial.”
Pequenas Mudanças Estruturais com Efeitos Duradouros
A microscopia eletrônica revelou defeitos adicionais e sutis na superfície ventricular. As formas das células pareciam irregulares, e protrusões extras se formavam entre células vizinhas. Os pesquisadores também observaram níveis incomumente altos de tubulina nas junções celulares. A tubulina é outra proteína do citoesqueleto que desempenha um papel fundamental na divisão celular.
Embora a estrutura geral das células permanecesse intacta, essas pequenas anormalidades podem ser suficientes para alterar permanentemente como as células se orientam durante a divisão.
Confirmando que a Mutação é a Causa
Para confirmar que as diferenças observadas foram realmente causadas pela mutação da actina e não por outras variações genéticas, os pesquisadores realizaram um experimento de controle crucial. Eles usaram CRISPR/Cas9 para introduzir a mesma mutação em uma linhagem de células-tronco saudáveis. Os organoides cerebrais cultivados a partir dessas células editadas desenvolveram os mesmos defeitos observados nos organoides derivados de pacientes — uma prova de que a mutação em si é o fator determinante.
O que Essa Descoberta Significa para a Medicina
As descobertas lançam luz sobre como mutações genéticas raras podem levar a malformações cerebrais complexas e demonstram o valor dos organoides cerebrais na pesquisa biomédica. “Nossas descobertas ajudam a entender como distúrbios genéticos raros levam a malformações cerebrais complexas e ressaltam o potencial dos organoides cerebrais para pesquisas biomédicas,” afirma Michael Heide.
“O potencial terapêutico deste estudo reside no diagnóstico, pois nossos dados ajudam a classificar melhor as descobertas genéticas em pacientes. Como a doença afeta processos de desenvolvimento fetal precoce, intervenções em humanos seriam complexas. No entanto, novos medicamentos que influenciam a interação entre actina e microtúbulos poderiam abrir novas abordagens a longo prazo,” diz Nataliya Di Donato, Diretora do Instituto de Genética Humana da Escola de Medicina de Hannover.
