Cientistas transformam células cerebrais em limpadores de placas de Alzheimer

Cientistas estão agora investigando maneiras de tornar o tratamento menos frequente e potencialmente mais eficaz. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis desenvolveram uma imunoterapia celular experimental que requer apenas uma única injeção. Em testes com camundongos, a terapia impediu a formação de placas de amiloide quando administrada antes do início do acúmulo. Quando aplicada a camundongos que já possuíam placas, reduziu a quantidade de amiloide no cérebro em cerca de 50%.

Os achados foram publicados em 5 de março na revista Science.

Transformando Astroctócitos em Células Destruidoras de Placas

A nova estratégia é inspirada nas terapias CAR-T usadas no tratamento do câncer. Nessas terapias, células T do sistema imunológico são geneticamente modificadas para identificar e atacar células cancerígenas. Neste enfoque para Alzheimer, os cientistas modificaram um tipo diferente de célula. Eles equiparam astroctócitos, um tipo comum de célula do cérebro, com um dispositivo de homing CAR que permite às células se fixarem em alvos específicos e destruí-los.

Esses CAR-astroctócitos projetados atuam como poderosas células de limpeza no cérebro. Seu design permite que eles localizem e removam proteínas prejudiciais que contribuem para o declínio cognitivo.

“Este estudo marca a primeira tentativa bem-sucedida de engenharia de astroctócitos para direcionar especificamente e remover placas de beta-amiloide nos cérebros de camundongos com doença de Alzheimer,” afirmou o autor sênior do estudo, Marco Colonna, MD, Professor de Patologia da WashU Medicine. “Embora ainda haja trabalho a ser feito para otimizar a abordagem e abordar possíveis efeitos colaterais, esses resultados abrem uma oportunidade empolgante para desenvolver CAR-astroctócitos como uma imunoterapia para doenças neurodegenerativas e até mesmo para tumores cerebrais.”

Como as Placas de Amiloide Danificam o Cérebro

A doença de Alzheimer começa quando uma proteína pegajosa chamada beta-amiloide se acumula no cérebro e forma placas. Esses depósitos desencadeiam uma série de mudanças prejudiciais que eventualmente levam à diminuição do volume cerebral e ao declínio da função cognitiva.

Normalmente, as células imunes do cérebro, conhecidas como microglia, ajudam a remover resíduos celulares. No entanto, durante doenças neurodegenerativas como o Alzheimer, essas células podem ficar sobrecarregadas e perder a capacidade de manter o cérebro livre de materiais nocivos.

Reprogramando Células Cerebrais para Remover Amiloide

Para reduzir a carga sobre as microglia, o primeiro autor Yun Chen, PhD, então estudante de pós-graduação trabalhando nos laboratórios de Colonna e David M. Holtzman, MD, Professor Distinto de Neurologia da WashU Medicine, focou nos astroctócitos. Os astroctócitos são as células mais abundantes no cérebro e normalmente ajudam a manter um ambiente saudável para os neurônios.

Chen redesenhou os astroctócitos para se tornarem células especializadas em remoção de amiloide. Ele introduziu um gene que produz um receptor de antígeno quimérico (CAR) em astroctócitos usando um vírus inofensivo injetado em camundongos. Uma vez expresso na superfície dos astroctócitos, o CAR permitiu que as células capturassem e absorvessem as proteínas beta-amiloide. Com essa habilidade adicional, os astroctócitos se concentraram em remover placas de beta-amiloide em camundongos que são inclinados a desenvolvê-las. Normalmente, os astroctócitos ajudam a manter a ordem no cérebro.

Avaliando a Terapia em Camundongos Suscetíveis ao Alzheimer

Camundongos que possuem mutações genéticas associadas a um risco maior de desenvolver a doença de Alzheimer começam a desenvolver placas de beta-amiloide que preenchem o cérebro por volta dos seis meses de idade. Chen, que agora é pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Holtzman, testou a terapia em dois grupos desses camundongos. Um grupo recebeu o vírus contendo o gene CAR antes do aparecimento das placas, enquanto o segundo grupo recebeu o tratamento após seu cérebro já estar preenchido com placas. Os pesquisadores aguardaram três meses para avaliar os resultados.

Nos camundongos mais jovens, os CAR-astroctócitos engenheirados impediram a formação de placas. Aos seis meses de idade, quando camundongos não tratados normalmente têm cérebros repletos de placas de amiloide, os camundongos tratados não apresentavam placas detectáveis.

Nos camundongos mais velhos que já tinham cérebros preenchidos com placas no início do tratamento, a terapia reduziu os níveis de placas de amiloide em cerca de 50% em comparação com camundongos que receberam um vírus que não continha o gene CAR.

Uma Potencial Terapia de Injeção Única

Os pesquisadores registraram uma patente relacionada ao seu método de engenharia de CAR-astroctócitos com o apoio do Escritório de Gestão de Tecnologia da WashU.

“Consistente com os tratamentos medicamentosos com anticorpos, esta nova imunoterapia com CAR-astroctócitos é mais eficaz quando administrada nas fases iniciais da doença,” disse Holtzman, que é coautor do artigo. “Mas onde ela se diferencia, e onde pode fazer a diferença no cuidado clínico, é na injeção única que conseguiu reduzir a quantidade de proteínas cerebrais nocivas em camundongos.”

Potencial Futuro para Alzheimer e Tumores Cerebrais

A equipe de pesquisa pretende continuar refinando a terapia com CAR-astroctócitos. Trabalhos futuros se concentrarão na melhoria de como as células visam proteínas prejudiciais com precisão, garantindo que a atividade normal das células cerebrais não seja interrompida.

Os pesquisadores também acreditam que a tecnologia pode ser adaptada para outras doenças. Ao modificar o dispositivo de homing CAR para reconhecer marcadores encontrados em tumores cerebrais, os astroctócitos poderiam potencialmente ser redirecionados de limpar detritos para destruir diretamente células tumorais. Essa estratégia poderia eventualmente levar a novos tratamentos para tumores cerebrais e outros distúrbios que afetam o sistema nervoso central.