Cientistas da UNSW Sydney desenvolveram uma nova forma de tecnologia CRISPR que pode tornar a terapia gênica mais segura, além de resolver um debate que dura décadas sobre como os genes são desligados. A pesquisa revela que pequenos marcadores químicos anexados ao DNA silenciam ativamente os genes, em vez de serem simplesmente subprodutos inofensivos em regiões inativas do genoma.
Durante anos, pesquisadores se perguntaram se grupos metila, minúsculos aglomerados químicos que se acumulam no DNA, aparecem apenas quando os genes já estão desligados ou se são a causa direta da supressão genética.
Em um estudo publicado recentemente na Nature Communications, os pesquisadores da UNSW, em colaboração com colegas do St Jude Children’s Research Hospital (Memphis), demonstraram que a remoção desses marcadores químicos faz com que genes se tornem ativos novamente. Quando os marcadores foram reintegrados, os genes novamente se desligaram. Os resultados confirmam que a metilação do DNA controla diretamente a atividade gênica.
“Mostramos de forma muito clara que, se você remover a poeira, o gene se ativa,” diz o autor principal do estudo, Professor Merlin Crossley, Vice-Reitor de Qualidade Acadêmica da UNSW.
“E quando reintegramos os grupos metila aos genes, eles foram desligados novamente. Portanto, esses compostos não são poeira — são âncoras.”
Como a Tecnologia CRISPR Evoluiu
CRISPR, que significa Repeats Curtos Palindrômicos Agrupados e Regularmente Interespalhados, é a base da tecnologia moderna de edição genética. Permite que cientistas localizem sequências específicas de DNA e façam alterações direcionadas, frequentemente substituindo códigos genéticos defeituosos por versões saudáveis.
O sistema é baseado em um mecanismo de defesa natural encontrado em bactérias, que utilizam o CRISPR para reconhecer e cortar o DNA de vírus invasores.
As primeiras versões das ferramentas CRISPR funcionavam cortando o DNA para desativar genes com problemas. Versões posteriores tornaram-se mais precisas, permitindo que os cientistas corrigissem letras individuais no código genético. No entanto, ambas as abordagens dependem de quebrar cadeias de DNA, o que pode levar a alterações indesejadas e aumentar o risco de efeitos colaterais graves.
A versão mais recente, conhecida como edição epigenética, adota uma abordagem diferente. Em vez de cortar o DNA, ela visa marcadores químicos anexados aos genes dentro do núcleo de cada célula. Ao remover grupos metila de genes que foram silenciados, os pesquisadores podem restaurar a atividade gênica sem alterar a sequência de DNA subjacente.
Novas Possibilidades para o Tratamento da Doença Falciforme
A equipe acredita que essa abordagem pode levar a tratamentos mais seguros para doenças relacionadas à Doença Falciforme. Essas condições herdadas afetam a forma e a função das células vermelhas do sangue, frequentemente causando dor intensa, danos a órgãos e expectativa de vida reduzida.
“Sempre que você corta o DNA, há um risco de câncer. E se você está fazendo uma terapia gênica para uma doença crônica, esse é um risco muito ruim,” afirma o Prof. Crossley.
“Mas se pudermos realizar terapia gênica que não envolva cortar cadeias de DNA, evitamos essas armadilhas potenciais.”
Em vez de cortar DNA, a nova técnica usa um sistema CRISPR modificado para entregar enzimas que removem grupos metila. Esse processo libera os freios genéticos que mantêm certos genes desligados. Um alvo chave é o gene da globina fetal, que ajuda a transportar oxigênio antes do nascimento. Reativar esse gene após o nascimento pode ajudar a contornar defeitos no gene globina adulto que causam doenças falciformes.
“Você pode pensar no gene da globina fetal como as rodinhas de apoio na bicicleta de uma criança,” diz o Prof. Crossley. “Acreditamos que podemos fazê-las funcionar novamente em pessoas que precisam de novas rodas.”
O Que a Pesquisa Mostra Até Agora
Até o momento, todos os experimentos foram realizados em ambientes laboratoriais utilizando células humanas na UNSW e em Memphis.
A co-autora do estudo, Professora Kate Quinlan, afirma que os achados podem ter implicações extensas além da Doença Falciforme. Muitas condições genéticas envolvem genes que estão de forma inadequada ativados ou desativados, e a ajuste de grupos metila pode representar uma maneira de corrigir esses problemas sem danificar o DNA.
“Estamos empolgados com o futuro da edição epigenética, pois nosso estudo mostra que ela nos permite aumentar a expressão gênica sem modificar a sequência de DNA. Terapias baseadas nessa tecnologia provavelmente terão um risco reduzido de efeitos negativos indesejados em comparação com as versões anteriores do CRISPR,” diz ela.
Olhando para o futuro, os pesquisadores descrevem como a terapia pode um dia funcionar na prática. Médicos coletariam as células-tronco do sangue de um paciente, que produzem células vermelhas do sangue. No laboratório, a edição epigenética seria utilizada para remover marcas metila do gene da globina fetal, reativando-o. As células editadas seriam, então, devolvidas ao paciente, onde poderiam se estabelecer na medula óssea e começar a produzir células sanguíneas mais saudáveis.
Os Próximos Passos na Edição Epigenética
As equipes de pesquisa da UNSW e do St Jude planejam testar a abordagem em modelos animais e continuar explorando ferramentas adicionais baseadas no CRISPR.
“Talvez o mais importante é que agora é possível direcionar moléculas a genes individuais,” afirma o Prof. Crossley.
“Aqui, removemos ou adicionamos grupos metila, mas isso é apenas o começo; existem outras mudanças que se pode fazer que aumentariam nossas capacidades de alterar a produção gênica para fins terapêuticos e agrícolas. Este é apenas o começo de uma nova era.”
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