O intestino humano é responsável pela renovação celular mais rápida do que qualquer outro tecido do corpo. A cada poucos dias, células novas são produzidas por células-tronco especializadas que ajudam a manter a mucosa intestinal saudável. No entanto, com o passar do tempo, essas células-tronco começam a acumular alterações epigenéticas. Essas modificações são etiquetas químicas unidas ao DNA que funcionam como interruptores, regulando quais genes permanecem ativos e quais são reduzidos.
Um novo estudo publicado na Nature Aging revela que essas modificações seguem um padrão claro, em vez de surgirem de forma aleatória. A equipe de pesquisa internacional, liderada pelo Prof. Francesco Neri da Universidade de Turim, na Itália, identificou um processo que eles chamam de desvio ACCA (Associação de Envelhecimento e Câncer de Cólon), uma mudança gradual nos marcadores epigenéticos que se intensifica com o avanço da idade. “Observamos um padrão epigenético que se torna cada vez mais evidente com o passar dos anos,” diz o Prof. Neri, ex-líder de grupo no Instituto Leibniz de Envelhecimento – Instituto Fritz Lipmann em Jena.
Padrões de Envelhecimento Relacionados ao Risco de Câncer
Os genes mais impactados por esse desvio são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal dos tecidos. Muitos deles estão envolvidos na renovação da mucosa intestinal por meio da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a enfraquecer.
Os pesquisadores descobriram que o mesmo padrão de desvio aparece não apenas em tecidos intestinais envelhecidos, mas também em quase todas as amostras de câncer de cólon que analisaram. Essa sobreposição sugere que as células-tronco envelhecidas podem criar condições que favorecem o desenvolvimento do câncer.
Um Mosaico de Envelhecimento Dentro do Intestino
Uma descoberta impressionante é que o envelhecimento não afeta o intestino de maneira uniforme. O intestino é composto por pequenas estruturas chamadas criptas, que são formadas a partir de uma única célula-tronco. Se essa célula-tronco desenvolve modificações epigenéticas, todas as células dentro da cripta herdam essas mudanças.
A Dra. Anna Krepelova explica como esse processo ocorre. “Com o passar do tempo, cada vez mais áreas com um perfil epigenético mais antigo se desenvolvem no tecido. Através do processo natural de divisão das criptas, essas regiões se ampliam continuamente e podem continuar a crescer ao longo de muitos anos.”
Como resultado, o intestino de adultos mais velhos torna-se uma mistura de criptas mais jovens e muito mais velhas. Algumas regiões permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras têm maior probabilidade de produzir células danificadas, aumentando as chances de crescimento de câncer.
A Perda de Ferro Compromete a Reparação do DNA
Os pesquisadores também descobriram a razão pela qual esse desvio epigenético ocorre. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro e liberam mais. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo celular. O ferro (II) é essencial para o funcionamento adequado das enzimas TET (translocação dez-onze), que normalmente ajudam a remover excessos de metilações de DNA.
Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam de maneira eficiente. Como resultado, as metilações de DNA em excesso permanecem, em vez de serem degradadas.
“Quando há ferro insuficiente nas células, marcas defeituosas permanecem no DNA. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas,” diz a Dra. Anna Krepelova. À medida que a atividade TET diminui, as metilações de DNA se acumulam, genes chave são desligados e “perdem a voz.” Essa reação em cadeia acelera ainda mais o desvio epigenético.
A Inflamação Acelera o Processo de Envelhecimento
A inflamação relacionada à idade no intestino agrava o problema. A equipe mostrou que até mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio de ferro dentro das células e causar estresse adicional no metabolismo. Simultaneamente, a sinalização Wnt é enfraquecida, reduzindo a capacidade das células-tronco de se manterem ativas e saudáveis.
Juntas, a desregulação de ferro, inflamação e redução da sinalização Wnt atuam como aceleradores para o desvio epigenético. Por conta disso, o envelhecimento no intestino pode começar mais cedo e progredir mais rapidamente do que os cientistas acreditavam anteriormente.
É Possível Retardar o Envelhecimento do Intestino?
Apesar da complexidade desses processos, as descobertas oferecem alguma esperança. Em experimentos laboratoriais utilizando culturas de organoides, modelos intestinais em miniatura cultivados a partir de células-tronco, os pesquisadores conseguiram desacelerar ou parcialmente reverter o desvio epigenético. Eles alcançaram isso restaurando a absorção de ferro ou aumentando diretamente a sinalização Wnt.
Ambas as abordagens reativaram as enzimas TET e permitiram que as células começassem a eliminar as metilações de DNA em excesso novamente. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não precisa ser um estado fixo e final,” diz a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, estamos vendo que é possível ajustar os parâmetros do envelhecimento que estão profundamente enraizados no núcleo molecular da célula.”
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