O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) é o tipo mais comum e o mais letal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento concentra-se em bloquear um gene cancerígeno frequentemente mutado, conhecido como KRAS. Embora essa abordagem possa funcionar em alguns casos, muitos tumores de ADP acabam escapando dessas terapias. Pesquisadores acreditam que combinar tratamentos que impactam alvos moleculares adicionais pode, em um futuro próximo, ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do laboratório do professor Adrian Krainer, do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), identificaram uma proteína chamada SRSF1 como um gatilho inicial na formação de tumores de ADP. Ao examinar mais detalhadamente os dados desse estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação do CSHL, Alexander Kral, descobriu que a SRSF1 não atua sozinha. Em vez disso, ela faz parte de um sistema molecular triplo que impulsiona o câncer a se tornar mais agressivo.
“Nossa teoria era que algumas das alterações causadas pelo aumento dos níveis de SRSF1 estavam desempenhando um papel no crescimento acelerado do tumor que estávamos observando,” explica Kral. “Focamos em uma molécula que achávamos ser um importante impulsionador disso, chamada Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que ela faz parte de um complexo circuito regulatório que inclui, além da AURKA e da SRSF1, outro oncogene chave chamado MYC.”
Como Funciona um Circuito Auto-Reforçado do Câncer
Dentro desse sistema, a SRSF1 controla a AURKA alterando a forma como suas instruções genéticas são processadas por meio de um mecanismo conhecido como splice alternativo. Isso resulta em níveis mais altos de AURKA, que por sua vez ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. A MYC, por sua vez, aumenta a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo promotor de câncer continue.
“Pequenas partes desse circuito já eram conhecidas anteriormente, mas não tínhamos a visão completa até agora,” diz Krainer. “Assim que descobrimos que o splice alternativo da AURKA estava envolvido, começamos a procurar maneiras de interrompê-lo.”
Desmoronando o Circuito com um Único Alvo
Para interferir nesse processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar como a AURKA é splicada. ASOs são moléculas sintéticas curtas em que o laboratório de Krainer tem vasta experiência no desenvolvimento. O grupo criou anteriormente o Spinraza, o primeiro tratamento aprovado pelo FDA para a atrofia muscular espinhal.
Baseando-se em suas descobertas anteriores, os pesquisadores esperavam que o novo ASO bloqueasse o splice da AURKA. No entanto, nas células de câncer pancreático, o efeito foi muito mais dramático. O tratamento fez com que todo o circuito impulsionador do câncer colapsasse. As células tumorais perderam a viabilidade e ativaram a apoptose, uma forma de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só,” explica Krainer. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que contribuem para a progressão do ADP. Apenas direcionando o splice da AURKA com nosso ASO, vemos a perda dessas outras duas moléculas também.”
Buscando Novas Terapias Contra o Câncer
O laboratório de Krainer continua a aprimorar o ASO, embora qualquer uso potencial em pacientes ainda esteja longe no futuro. Krainer enfatiza que grandes avanços médicos costumam começar com esse tipo de pesquisa fundamental. O Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de passar a salvar milhares de vidas. Com mais refinamentos, esse trabalho pode, algum dia, contribuir para um novo e eficaz tratamento para o câncer pancreático.
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