O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas de câncer de mama e apresenta um tratamento especialmente desafiador. Ele cresce rapidamente, se espalha precocemente e não possui os receptores hormonais que possibilitam o tratamento de muitos outros tipos de câncer de mama com medicamentos direcionados. Embora alguns pacientes respondam inicialmente à terapia, a doença frequentemente retorna e geralmente é mais resistente na segunda vez.
Uma nova pesquisa publicada na Breast Cancer Research apresenta uma potencial nova abordagem para enfrentar essa resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em várias estratégias de sobrevivência utilizadas pelas células TNBC. Nos testes iniciais, o anticorpo retardou o crescimento de tumores primários, reduziu a disseminação do câncer para os pulmões e revitalizou células imunes que normalmente atacam o câncer. O tratamento também eliminou células cancerígenas que não respondiam mais à quimioterapia.
Focalizando um Importante Facilitador do Câncer
O estudo pré-clínico teve como foco uma proteína chamada proteína relacionada a frizzled secretada 2 (SFRP2). Esta proteína ajuda os tumores a prosperar, incentivando a formação de novos vasos sanguíneos, evitando a morte das células cancerígenas e enfraquecendo as células imunes que, de outra forma, ajudariam a eliminar o câncer.
As descobertas se baseiam em quase 20 anos de pesquisa liderada por Nancy Klauber-DeMore, M.D., uma oncologista cirúrgica de mama que co-lidera o Programa de Pesquisa em Terapias Terapêuticas do Câncer no Hollings. O projeto envolveu uma equipe multidisciplinar dos departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular e Patologia e Medicina Laboratorial da MUSC.
“Meu laboratório identificou pela primeira vez o papel da SFRP2 no câncer de mama em 2008”, disse Klauber-DeMore. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento, metástase e exaustão imune do câncer de mama e desenvolvemos um anticorpo para bloquear a SFRP2.”
A equipe de pesquisa, que também incluiu a residente cirúrgica da MUSC Lillian Hsu, M.D., e a ex-residente Julie Siegel, M.D., testou um anticorpo monoclonal humanizado. Este tipo de anticorpo é projetado para se ligar precisamente à SFRP2 e bloquear seus efeitos que promovem o câncer.
Reprogramando o Sistema Imunológico ao Redor do Tumor
Para determinar se a SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os pesquisadores inicialmente analisaram amostras de tumor humano. Descobriram que a SFRP2 aparecia não apenas nas células cancerosas, mas também nas células imunes adjacentes, incluindo linfócitos infiltrantes de tumor e macrófagos.
“Esta é a primeira vez que alguém demonstrou que a SFRP2 é expressa em macrófagos associados ao tumor,” disse Klauber-DeMore. “Essa descoberta, por si só, abre uma nova maneira de entender e potencialmente manipular o microambiente imune.”
Os macrófagos geralmente se dividem em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imune e apoiam o crescimento do tumor. No TNBC, os macrófagos tendem a mudar para o estado M2. Após o tratamento com o anticorpo SFRP2, os macrófagos liberaram grandes quantidades de interferon-gama, uma molécula sinalizadora imune que os empurrou de volta para o estado M1, que combate o câncer.
Mesmo em camundongos com doença avançada e metástases existentes, o anticorpo melhorou o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2. Isso sugere que o tratamento pode ajudar a reeducar o sistema imunológico para responder ao câncer em estágios mais avançados.
“Descobrimos que ele empurra os macrófagos para o estado ‘bom’ M1 — sem os efeitos tóxicos que você veria se administrasse interferon-gama diretamente,” disse Hsu. “O TNBC é tão difícil de tratar, e muitas terapias vêm com toxicidades sérias, portanto encontrar uma forma de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais é especialmente significativo.”
O anticorpo também restaurou a atividade em células T, outra parte crítica da resposta imune. No TNBC, essas células frequentemente se tornam exauridas e param de funcionar adequadamente. Após o tratamento com o anticorpo, as células T próximas se tornaram mais ativas, indicando que a terapia poderia fortalecer as defesas imunes que geralmente estão enfraquecidas no câncer e potencialmente melhorar as respostas à imunoterapia.
Focalização Precisa e Redução da Disseminação
Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, os camundongos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os camundongos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e estão associadas a piores desfechos para os pacientes.
A eficácia do anticorpo foi emparelhada com um alto nível de precisão. Quando os pesquisadores rastrearam seu percurso pelo corpo, descobriram que ele se acumulou nos tecidos tumorais, mas não em órgãos saudáveis ou células normais. Esse comportamento direcionado difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e frequentemente causa sérios efeitos colaterais.
Superando a Resistência à Quimioterapia
A equipe também testou se o anticorpo poderia abordar um dos maiores desafios no cuidado do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, uma droga comumente utilizada para TNBC, muitas vezes deixa de funcionar ao longo do tempo à medida que os tumores se adaptam. Quando os pesquisadores criaram células cancerígenas que não respondiam mais à doxorrubicina, o anticorpo SFRP2 ainda causou uma morte celular significativa.
“Essa é uma descoberta muito encorajadora,” disse Klauber-DeMore, “porque sugere que a terapia pode ser eficaz mesmo quando os tratamentos padrão falham.”
Uma Nova Direção para Futuras Terapias Contra o Câncer
O estudo mostrou que a SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo nas células cancerígenas, bem como nas células imunes ao redor, como linfócitos infiltrantes de tumor e macrófagos associados a tumores. Essa presença generalizada sugere que mirar na SFRP2 poderia enfraquecer os tumores, aumentar a atividade imune e contornar a resistência ao tratamento simultaneamente.
Importante, a SFRP2 não se acumulou em células sanguíneas ou imunes saudáveis. Isso distingue o anticorpo de muitas terapias baseadas em imunidade e apoia seu potencial como um tratamento que limita efeitos colaterais enquanto permanece eficaz.
Ao identificar a SFRP2 como um jogador central que liga o crescimento tumoral, a supressão imune e a resistência a medicamentos, a pesquisa aponta para um novo tipo de terapia de precisão que pode complementar ou fortalecer as imunoterapias existentes para o TNBC.
“Nossa esperança,” disse Klauber-DeMore, “é que isso um dia ofereça aos pacientes uma nova opção — uma que não somente trate o câncer, mas também reengenheire a capacidade do sistema imunológico de combatê-lo.”
Embora estudos adicionais sejam necessários, os resultados iniciais são encorajadores. O anticorpo foi licenciado para a Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia com sede em Charleston, co-fundada por Klauber-DeMore, que está buscando financiamento para um ensaio clínico de primeira em humanos. A terapia também recebeu designações de Doença Pediátrica Rara e Doença Órfã pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) para osteossarcoma, outro câncer fortemente ligado à SFRP2. Essas designações ainda não permitem o uso em pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar o desenvolvimento contínuo.
“Os dados preliminares são realmente encorajadores,” disse Hsu. “Sinto-me grata por ter feito parte de uma pesquisa que pode um dia ajudar muitos pacientes.”
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