Teste de inteligência artificial detecta doença hepática silenciosa anos antes dos sintomas
Pesquisadores do Kimmel Cancer Center da Johns Hopkins desenvolveram uma biópsia líquida impulsionada por inteligência artificial (IA) que analisa padrões genômicos globais de fragmentos de DNA livre de células (cfDNA) circulando no sangue. O teste investiga como esses pedaços de DNA se fragmentam e onde aparecem ao longo do genoma. Com essas informações, o sistema pode identificar sinais precoces de fibrose hepática e cirrose, além de detectar indicadores mais amplos de doenças crônicas.
O estudo, parcialmente financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, foi publicado em 4 de março na Science Translational Medicine. Esta é a primeira vez que esse tipo de análise de fragmentação de DNA, conhecida como tecnologia de fragmentoma, foi aplicada sistematicamente para detectar doenças crônicas não relacionadas ao câncer. Anteriormente, a abordagem havia sido majoritariamente investigada como um método de detecção de câncer.
Padrões de Fragmentos de DNA ao Longo do Genoma Revelam Sinais de Doença
Biópsias líquidas que medem cfDNA já mostraram potencial promissor para identificação de câncer. No entanto, os cientistas não exploraram amplamente seu potencial para diagnosticar outras doenças. Na nova pesquisa, os investigadores realizaram sequenciamento do genoma completo em amostras de cfDNA de 1.576 indivíduos com doenças hepáticas e outras condições médicas. Ao examinar fragmentos de DNA em todo o genoma, eles procuraram padrões que poderiam sinalizar doenças.
A equipe analisou tanto o tamanho dos fragmentos de DNA quanto sua distribuição pelo genoma, incluindo regiões de DNA repetitivo que raramente foram estudadas. Cada análise incluiu cerca de 40 milhões de fragmentos abrangendo milhares de regiões genômicas, resultando em um conjunto de dados enorme em comparação com a maioria dos testes de biópsia líquida.
Algoritmos de aprendizado de máquina processaram essas informações para identificar padrões de fragmentação associados à doença. Com base nesses padrões, os pesquisadores criaram um sistema de classificação que detectou doença hepática inicial, fibrose avançada e cirrose com alta sensibilidade.
“Isso é uma extensão direta do nosso trabalho anterior com fragmentoma em câncer, mas agora usando IA e perfis de fragmentação do genoma completo de DNA livre de células para focar em doenças crônicas”, afirma Victor Velculescu, M.D., Ph.D., co-diretor do programa de genética e epigenética do câncer no Kimmel Cancer Center da Johns Hopkins e co-autor sênior do estudo. “Para muitas dessas doenças, a detecção precoce pode fazer uma diferença profunda, e a fibrose hepática e a cirrose são exemplos importantes. A fibrose hepática é reversível em seus estágios iniciais, mas, se não for detectada, pode progredir para cirrose e, por fim, aumentar o risco de câncer de fígado.”
O Que Torna a Análise de Fragmentos de DNA Única
Diferente de muitos métodos de biópsia líquida que buscam mutações genéticas específicas relacionadas ao câncer, a abordagem do fragmentoma foca em como os fragmentos de DNA são cortados, empacotados e distribuídos pelo genoma. Segundo os pesquisadores, essa visão mais ampla torna o método aplicável a condições além do câncer, incluindo doenças que podem eventualmente aumentar o risco de câncer. O estudo foi também co-liderado por Robert Scharpf, Ph.D., professor de oncologia, e Jill Phallen, Ph.D., professora assistente de oncologia.
“O fato de não estarmos procurando mutações individuais é o que torna este estudo tão poderoso”, diz o autor principal Akshaya Annapragada, estudante de M.D./Ph.D. no laboratório de Velculescu. “Estamos analisando todo o fragmentoma, que contém uma quantidade enorme de informações sobre o estado fisiológico de uma pessoa. A escala desses dados, combinada com aprendizado de máquina, permite o desenvolvimento de classificadores específicos para muitas condições de saúde diferentes.”
A Detecção Precoce Pode Beneficiar Milhões em Risco
Velculescu observa que cerca de 100 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm condições hepáticas que aumentam seu risco de cirrose e câncer de fígado. Testes baseados em sangue para fibrose muitas vezes carecem de sensibilidade, especialmente nos estágios iniciais da doença. Marcadores sanguíneos padrão frequentemente falham em detectar fibrose inicial e identificam cirrose apenas cerca de metade das vezes. Técnicas de imagem, como ultrassonografia especializada ou ressonância magnética, podem ajudar, mas esses equipamentos nem sempre estão disponíveis.
“Muitas pessoas em risco não sabem que têm doenças hepáticas”, afirma Velculescu. “Se pudermos intervir mais cedo — antes que a fibrose progrida para cirrose ou câncer — o impacto pode ser substancial.”
Ele acrescenta que identificar essas condições precursoras precocemente pode permitir que os médicos tratem doenças subjacentes mais cedo e potencialmente previnam o desenvolvimento do câncer.
Origens do Estudo e o Índice de Comorbidade do Fragmentoma
A pesquisa se originou de um estudo de 2023 publicado em Cancer Discovery que focou no fragmentoma do câncer de fígado. Enquanto estudavam pacientes com tumores hepáticos, os cientistas perceberam que alguns indivíduos com fibrose ou cirrose apresentavam perfis de fragmentação predominantemente normais, mas continham sinais sutis de DNA associados à doença. Essa observação levou a equipe a examinar os padrões de fragmentoma associados especificamente à fibrose hepática e à cirrose.
Em outra análise que envolveu 570 pessoas com suspeita de doenças sérias, os pesquisadores criaram um índice de comorbidade de fragmentação. Essa medida distinguiu indivíduos com altos e baixos índices de comorbidade de Charlson, uma métrica amplamente utilizada que estima como condições de saúde adicionais afetam o risco de morte de uma pessoa. O índice baseado em fragmentoma previu a sobrevivência geral de forma independente e, em alguns casos, provou ser mais específico do que marcadores inflamatórios tradicionais. Certas assinaturas de fragmentação também pareceram estar associadas a piores desfechos clínicos.
“O fragmentoma pode servir como uma base para construir diferentes classificadores para diferentes doenças, e, o mais importante, esses classificadores são específicos para a doença e não reagem cruzadamente”, afirma Annapragada. “Um classificador de fibrose hepática é distinto de um classificador de câncer. Este é um teste específico para a doença, construído a partir da mesma plataforma subjacente.”
Potencial para Detectar Outras Doenças Crônicas
O estudo também incluiu pessoas em risco elevado para uma variedade de condições médicas. Os pesquisadores observaram sinais de fragmentoma ligados a doenças cardiovasculares, inflamações e desordens neurodegenerativas. Contudo, a população estudada não incluiu casos suficientes para construir classificadores de doenças separados para cada uma dessas condições. Em vez disso, os achados sugerem que a tecnologia pode eventualmente ter aplicações médicas mais amplas, que os pesquisadores planejam investigar em trabalhos futuros.
A análise de fibrose hepática descrita no estudo continua sendo um protótipo e ainda não foi introduzida como um teste clínico. Os próximos passos da equipe envolvem refinar e validar o classificador para doenças hepáticas e explorar assinaturas de fragmentoma conectadas a outras doenças crônicas.
Pesquisadores e Financiamento
Além de Velculescu, Annapragada, Scharpf e Phallen, a equipe de pesquisa incluiu Zachariah Foda, Hope Orjuela, Carter Norton, Shashikant Koul, Noushin Niknafs, Sarah Short, Keerti Boyapati, Adrianna Bartolomucci, Dimitrios Mathios, Michael Noe, Chris Cherry, Jacob Carey, Alessandro Leal, Bryan Chesnick, Nic Dracopoli, Jamie Medina, Nicholas Vulpescu, Daniel Bruhm, Sarah Bacus, Vilmos Adleff, Amy Kim, Stephen Baylin, Gregory Kirk, Andrei Sorop, Razvan Iacob, Speranta Iacob, Liana Gheorghe, Simona Dima, Katherine McGlynn, Manuel Ramirez-Zea, Claus Feltoft, Julia Johansen e John Groopman.
O financiamento da pesquisa veio em parte da Dr. Miriam e Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, SU2C in-Time Lung Cancer Interception Dream Team Grant, Stand Up to Cancer-Dutch Cancer Society International Translational Cancer Research Dream Team Grant, a Gray Foundation, The Honorable Tina Brozman Foundation, Commonwealth Foundation, Mark Foundation for Cancer Research, Danaher Foundation e ARCS Metro Washington Chapter, Family of Dan Y. Zhang AACR Scholar in Training Award, Cole Foundation e dos financiamentos dos Institutos Nacionais de Saúde CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896, T32GM136577, T32GM148383 e DA036297.
