Um erro de laboratório em Cambridge revela uma nova e poderosa maneira de modificar moléculas de medicamentos

O estudo, publicado em 12 de março na Nature Synthesis, apresenta o que a equipe chama de reação “anti-Friedel-Crafts”. A química tradicional de Friedel-Crafts requer produtos químicos potentes ou catalisadores metálicos e condições laboratoriais rigorosas. Devido a essas exigências, a reação normalmente ocorre no início da fabricação de medicamentos e é seguida por muitos passos químicos adicionais até a produção do medicamento final.

O novo método de Cambridge inverte esse processo, permitindo que os pesquisadores façam alterações nas moléculas dos medicamentos muito mais tarde no desenvolvimento.

Reação Ativada por LED Forma Ligaduras Químicas Essenciais

Em vez de depender de catalisadores metálicos pesados, a reação é ativada por uma lâmpada LED em temperatura ambiente. Quando a luz inicia a reação, desencadeia um processo autossustentável que forma ligações carbono-carbono em condições amenas, sem reagentes tóxicos ou onerosos.

Em termos práticos, essa abordagem permite que os químicos ajustem moléculas complexas próximas do final do processo de desenvolvimento do medicamento, em vez de desmontá-las e reconstruí-las peça por peça – algo que pode levar meses.

“Descobrimos uma nova maneira de fazer mudanças precisas em moléculas complexas de medicamentos, particularmente aquelas que eram excepcionalmente difíceis de modificar no passado”, disse David Vahey, autor principal e pesquisador de doutorado do St John’s College, Cambridge.

“Os cientistas podem levar meses reconstruindo grandes partes de uma molécula apenas para testar uma pequena alteração. Agora, em vez de seguir um processo em múltiplos passos para centenas de moléculas, os cientistas podem começar com a sua favorita e fazer pequenas modificações mais tarde.”

“Essa reação permite que os cientistas façam ajustes precisos muito mais tarde no processo, sob condições amenas e sem depender de reagentes tóxicos ou caros. Isso abre um espaço químico que tem sido difícil de acessar antes e fornece aos químicos medicinais uma ferramenta mais limpa e eficiente para explorar novas versões de um fármaco.”

Descoberta de Medicamentos Mais Rápida com Menos Resíduos

Reduzir o número de etapas de síntese diminui o uso de produtos químicos, corta o consumo de energia e reduz a pegada ambiental do desenvolvimento de medicamentos. Além disso, economiza o tempo valioso dos pesquisadores.

A reação é altamente seletiva, permitindo que os químicos mudem uma parte específica de uma molécula sem perturbar outras áreas sensíveis. Essa precisão é importante porque até pequenas mudanças na estrutura podem influenciar como um medicamento atua no corpo, seu comportamento biológico ou se causa efeitos colaterais.

No cerne da descoberta está uma solução para um desafio químico fundamental: a formação de ligações carbono-carbono. Essas ligações criam a espinha dorsal de inúmeras substâncias, incluindo combustíveis, plásticos e moléculas biológicas complexas.

A técnica também demonstra o que os químicos descrevem como “alta tolerância a grupos funcionais”. Isso significa que pode modificar uma região de uma molécula, enquanto deixa outros grupos funcionais intactos. Essa característica torna a reação particularmente útil para a otimização em estágios avançados, uma fase da descoberta de medicamentos em que os cientistas ajustam as moléculas para melhorar o desempenho dos fármacos.

Uma vez que a abordagem evita metais pesados, condições rigorosas de reação e caminhos de síntese prolongados, ela também pode reduzir desperdícios tóxicos e consumo de energia na fabricação farmacêutica. Esses benefícios ambientais são cada vez mais importantes à medida que a indústria química busca diminuir seu impacto ambiental.

Inspirado pela Química Sustentável

Vahey faz parte do grupo de pesquisa liderado pelo Professor Erwin Reisner em Cambridge. O time de Reisner é conhecido por desenvolver sistemas químicos inspirados na fotossíntese. A pesquisa deles investiga maneiras de usar a luz solar para converter materiais resíduos, água e o gás carbônico em produtos químicos e combustíveis úteis.

Reisner, Professor de Energia e Sustentabilidade no Departamento Yusuf Hamied de Química e autor principal do estudo, afirmou que a importância do trabalho reside em expandir o que os químicos podem alcançar em condições práticas, ao mesmo tempo em que se avança em direção a técnicas de fabricação mais ecológicas.

“Esta é uma nova maneira de criar uma ligação fundamental carbono-carbono e é por isso que o impacto potencial é tão grande. Também significa que os químicos podem evitar um processo indesejável e ineficiente de modificação de medicamentos.”

Os pesquisadores testaram a reação em uma ampla gama de moléculas semelhantes a medicamentos e mostraram que ela também poderia ser adaptada para sistemas de fluxo contínuo comumente utilizados na produção química industrial. A colaboração com a AstraZeneca ajudou a avaliar se a técnica poderia atender aos requisitos práticos e ambientais da fabricação farmacêutica em larga escala.

“Transformar a indústria química em uma indústria sustentável é, sem dúvida, uma das partes mais desafiadoras de toda a transição energética,” explicou Reisner.

A Descoberta Surge de um Experimento Fracassado

A descoberta começou com um resultado inesperado no laboratório, semelhante a muitos avanços científicos famosos, incluindo raios-X, penicilina, Viagra e medicamentos modernos para perda de peso.

“Falhas após falhas, então encontramos algo que não esperávamos na confusão – um verdadeiro diamante bruto. E tudo graças a um experimento de controle que falhou,” disse Vahey.

Ele estava testando um fotocatalisador quando o removeu durante um experimento de controle e descobriu que a reação funcionava tão bem e, às vezes, até melhor sem ele.

A princípio, o produto incomum parecia um erro. Em vez de ignorá-lo, os pesquisadores decidiram investigar mais a fundo. Segundo Reisner, reconhecer o significado de resultados inesperados é uma parte importante da descoberta científica.

“Reconhecer o valor do inesperado é provavelmente uma das características-chave de um cientista de sucesso,” afirmou.

A Inteligência Artificial Ajuda a Prever Novas Reações Químicas

“Geramos enormes quantidades de dados e, cada vez mais, usamos inteligência artificial para nos ajudar a analisá-los. Temos um algoritmo que pode prever a reatividade. A IA é útil porque não precisamos que os químicos façam intermináveis tentativas e erros, mas um algoritmo só seguirá as regras que recebe. Ainda é necessário um ser humano para observar algo que parece errado e perguntar se pode ser realmente algo novo.”

Neste caso, Vahey reconheceu a potencial importância do resultado inesperado e decidiu explorá-lo mais.

“David poderia ter descartado como um controle fracassado,” disse Reisner. “Em vez disso, ele parou e pensou no que estava vendo. Esse momento, escolher investigar em vez de ignorar, é onde a descoberta acontece.”

Após descobrir a química por trás da reação, a equipe introduziu modelos de aprendizado de máquina desenvolvidos com o Trinity College Dublin para prever onde a reação ocorreria em moléculas totalmente novas que nunca haviam sido testadas no laboratório.

Aprendendo padrões de reações químicas conhecidas, o sistema de IA pode simular possíveis resultados antes que os experimentos sejam realizados. Isso permite que os pesquisadores identifiquem moléculas promissoras mais rapidamente e com muito menos tentativas e erros.

Para Vahey, a descoberta oferece aos cientistas uma nova capacidade valiosa para a descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

Ele afirmou: “O que a indústria e outros pesquisadores farão com isso a seguir – é onde reside o impacto futuro. Para nós, o laboratório é principalmente dias normais ou ruins. Os bons dias são dias muito bons.”

Reisner acrescentou: “Como químico, você só precisa de um ou dois bons dias por ano – e esses podem vir de um experimento fracassado.”

10 Famosas Descobertas Científicas Acidentais 1. Raios-X (1895)

Wilhelm Conrad Röntgen descobriu os raios-X enquanto estudava correntes elétricas que fluíam através de tubos de vidro. Ele notou que uma tela próxima começou a brilhar inesperadamente, revelando um novo tipo de radiação que permitia aos médicos ver o interior do corpo humano sem cirurgia.

2. Radioatividade (1898)

Marie Curie observou que certos minérios de urânio produziam muito mais radiação do que o urânio sozinho poderia explicar. Essa descoberta surpreendente levou à descoberta do polônio e do rádio e ajudou a estabelecer o campo da física e química nuclear.

3. Borracha vulcanizada (1839)

Charles Goodyear descobriu a vulcanização quando uma mistura de borracha natural e enxofre acidentalmente caiu em uma superfície quente. Em vez de derreter, a borracha se tornou forte e elástica. O processo tornou a borracha prática para usos industriais e, eventualmente, possibilitou o desenvolvimento de pneus e muitos outros produtos.

4. Penicilina (1928)

Alexander Fleming descobriu a penicilina depois que um fungo contaminou acidentalmente uma placa de laboratório e eliminou as bactérias ao redor. A descoberta levou ao primeiro antibiótico amplamente utilizado e transformou a medicina moderna.

5. Teflon (1938)

O químico Roy Plunkett acidentalmente criou o Teflon enquanto experimentava com gases refrigerantes. O material inesperado se mostrou extremamente escorregadio e resistente ao calor, e mais tarde se tornou amplamente utilizado em utensílios de cozinha antiaderentes e aplicações industriais.

6. Super cola (1942)

Harry Coover estava tentando desenvolver plásticos transparentes quando, em vez disso, criou uma substância que grudava instantaneamente em quase qualquer superfície. Mais tarde comercializada como super cola, tornou-se amplamente utilizada em casas, manufatura e medicina.

7. LSD (1943)

O químico suíço Albert Hofmann absorveu acidentalmente uma pequena quantidade de um composto que ele havia sintetizado e experimentou seus poderosos efeitos psicológicos. A substância, o ácido lisérgico dietilamida (LSD), mais tarde teve um papel importante na pesquisa em neurociência e se tornou controversa na cultura popular.

8. Pulsars (1967)

A estudante de pós-graduação Jocelyn Bell Burnell notou sinais de rádio repetitivos enquanto analisava dados de telescópios. Inicialmente considerados interferência, os sinais acabaram sendo a primeira evidência de pulsars, estrelas de nêutrons que giram rapidamente, abrindo um novo campo da astrofísica.

9. Viagra (década de 1990)

A equipe da Pfizer estava estudando um medicamento destinado a tratar angina quando os participantes relataram um efeito colateral inesperado. O composto foi mais tarde desenvolvido como Viagra e agora é amplamente prescrito para disfunção erétil.

10. Injeções para perda de peso (2021)

Cientistas que desenvolviam tratamentos para diabetes tipo 2 descobriram que medicamentos que imitam o hormônio GLP-1 também causavam significativa perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Mounjaro, originalmente criados para diabetes, foram depois desenvolvidos para tratar a obesidade, marcando uma mudança importante nas abordagens para o controle de peso.