Uma nova análise liderada por pesquisadores do University College London sugere que a doença de Alzheimer pode depender muito mais de um único gene do que se reconheceu anteriormente. O estudo estima que mais de 90% dos casos de Alzheimer podem nunca se desenvolver sem a influência de um gene chamado APOE.
Os pesquisadores descobriram também que o impacto desse gene vai além do Alzheimer. A análise indica que quase metade de todos os casos de demência podem contar com a contribuição do APOE.
Publicados na revista npj Dementia, os resultados apontam o APOE e a proteína que ele produz como um alvo importante, mas frequentemente negligenciado, para o desenvolvimento de medicamentos. Focalizar neste gene pode abrir portas para prevenir ou tratar uma grande parte dos casos de demência em todo o mundo.
Compreendendo o Gene APOE e Suas Variedades
Os cientistas sabem há décadas que o APOE está ligado à doença de Alzheimer. O gene tem três formas comuns, ou alelos, chamadas ε2, ε3 e ε4. Cada pessoa possui duas cópias do gene, o que resulta em seis combinações possíveis desses variants.
Pesquisas que remontam à década de 1990 mostraram que indivíduos que possuem uma ou duas cópias do alelo ε4 enfrentam um risco muito maior de desenvolver Alzheimer em comparação com aqueles que herdaram duas cópias de ε3. Em contraste, pessoas com ε2 geralmente têm um risco menor do que os portadores de ε3.
Por Que os Cientistas Afirmam Que o Papel do APOE Foi Subestimado
O autor principal, Dr. Dylan Williams (Divisão de Psiquiatria e Unidade de Saúde e Envelhecimento ao Longo da Vida do UCL) disse: “Durante muito tempo subestimamos o quanto o gene APOE contribui para o ônus da doença de Alzheimer. O alelo ε4 do APOE é bem reconhecido como prejudicial pelos pesquisadores de demência, mas muitas doenças não ocorreria sem o impacto adicional do comum alelo ε3, que tem sido tipicamente mal percebido como neutro em termos de risco de Alzheimer.
“Quando consideramos as contribuições de ε3 e ε4, podemos ver que o APOE potencialmente tem um papel em quase todos os casos de Alzheimer. Consequentemente, se soubéssemos como reduzir o risco que os alelos ε3 e ε4 conferem às pessoas, poderíamos prevenir a maioria das doenças de ocorrer.”
A Maior Estudo de Modelagem do Impacto Populacional do APOE
Esta pesquisa representa o esforço de modelagem mais abrangente até agora para estimar quantos casos de Alzheimer e demência na população estão ligados aos alelos comuns do APOE. A equipe combinou evidências ligando ε3 e ε4 a diagnósticos de Alzheimer, demência mais ampla e as mudanças cerebrais que precedem a doença.
Uma das principais forças da análise foi o acesso a dados de quatro estudos muito extensos, totalizando mais de 450.000 participantes. Isso permitiu aos pesquisadores identificar um grupo considerável de pessoas com duas cópias de ε2, um grupo raro, mas de baixo risco, e usá-los como um comparativo pela primeira vez neste tipo de studie.
Quanta Demência e Alzheimer Pode Dependendo do APOE
Usando essa abordagem, os pesquisadores estimaram que entre 72% e 93% dos casos de Alzheimer não teriam ocorrido sem os variantes ε3 e ε4 do APOE. Eles também concluíram que cerca de 45% de todos os casos de demência podem depender da influência desse gene.
Esses números são maiores do que as estimativas anteriores do papel do APOE, principalmente porque esta análise considerou os efeitos de ambos ε3 e ε4, em vez de se concentrar apenas em ε4.
Por Que os Resultados Diferiram Entre Estudos
Os quatro estudos incluídos na análise não produziram resultados idênticos. As diferenças surgiram da forma como Alzheimer e demência foram definidos e medidos, como se os diagnósticos eram baseados em registros médicos, outras classificações de demência ou acúmulo de amiloide observado em exames cerebrais. A variação no tempo de acompanhamento e nos métodos de recrutamento também desempenhou um papel.
Considerando tudo, as evidências combinadas sugerem que o APOE é provavelmente responsável por pelo menos três quartos dos casos de Alzheimer, e possivelmente mais.
Implicações para o Desenvolvimento de Medicamentos e Prevenção
Os resultados indicam que o APOE deve se tornar uma prioridade maior na pesquisa voltada para entender os mecanismos da doença e desenvolver novos tratamentos.
Dr. Williams disse: “O progresso significativo tem sido feito nos últimos anos em edição de genes e outras formas de terapia gênica para abordar fatores de risco genéticos diretamente. Além disso, o risco genético também nos aponta para partes da nossa fisiologia que poderíamos atingir com medicamentos mais convencionais. Intervir especificamente no gene APOE ou na via molecular entre o gene e a doença poderia ter um grande potencial, provavelmente subestimado, para prevenir ou tratar a grande maioria da doença de Alzheimer.
“A medida em que o APOE tem sido pesquisado em relação ao Alzheimer ou como um alvo de medicamentos claramente não tem sido proporcional à sua verdadeira importância.”
A Genética é Poderosa, mas Não é a História Completa
Apesar da forte influência do APOE, não é a única causa de Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre as pessoas no grupo de maior risco, aquelas com duas cópias de ε4, o risco vitalício de desenvolver a doença de Alzheimer permanece abaixo de 70%.
Como explicou o Dr. Williams: “A maioria das pessoas com fatores de risco genéticos como APOE ε3 e ε4 não desenvolverá demência em uma vida típica, uma vez que existem interações complexas em jogo com outros fatores de risco genéticos e ambientais. Entender o que modifica o risco que as pessoas herdam de seus genes APOE é outra questão crucial para a qual os pesquisadores de demência devem se debruçar.
“Por exemplo, outras pesquisas sugeriram que talvez metade da incidência de demência pudesse ser evitada ou atrasada mediante a melhora em muitos fatores de risco modificáveis, como isolamento social, colesterol alto ou tabagismo, entre as populações.** Com doenças complexas como Alzheimer e outras que causam demência, haverá mais de uma maneira de reduzir a ocorrência da doença. Devemos explorar muitas opções pelas quais poderíamos modificar o risco de Alzheimer e demência, incluindo, mas não se limitando a, estratégias relacionadas ao APOE.
“No entanto, não devemos esquecer que sem as contribuições de APOE ε3 e ε4, a maioria dos casos de doença de Alzheimer não ocorreria, independentemente de quais outros fatores são herdados ou experienciados pelos portadores desses alelos ao longo da vida.”
Apoio do Estudo e Reações de Especialistas
O estudo foi realizado por pesquisadores do UCL e da Universidade da Finlândia Oriental e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Medical Research Council e de outras organizações.
A Dra. Sheona Scales, Diretora de Pesquisa da Alzheimer’s Research UK, disse: “Este estudo destaca que mais casos de Alzheimer estão ligados ao gene APOE do que se pensava anteriormente. No entanto, nem todos com esses variantes desenvolverão Alzheimer, demonstrando a relação complexa entre genética e outros fatores de risco para demência.
“Apesar do APOE estar ligado ao Alzheimer, muito poucos tratamentos em ensaios clínicos visam diretamente esse gene. As descobertas deste estudo mostram que mais pesquisas sobre o APOE serão importantes para o desenvolvimento de estratégias futuras de prevenção e tratamento para o Alzheimer.
“A Alzheimer’s Research UK está satisfeita em apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a investigar como a genética juntamente com fatores ambientais e sociais influenciam o risco de demência, o que nos aproximará, em última instância, de uma cura.”
Por Que os Variantes do APOE Aumentam o Risco de Demência
Pesquisas anteriores sugerem que o alelo ε4 pode aumentar o risco de demência porque a proteína que ele produz é menos eficaz na remoção do amiloide-beta (uma proteína pegajosa que forma placas). Também interfere na maneira como as células cerebrais gerenciam gorduras e energia e promove inflamação, o que pode gradualmente danificar os neurônios e aumentar a vulnerabilidade ao Alzheimer e outras demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses processos e explicar por que ε3 aumenta o risco de demência em comparação com ε2.
Notas
* As seis combinações do gene APOE são: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Os variantes são referidos como APOE2, APOE3, APOE4 em relação ao tipo de proteína APOE.
** A Comissão Lancet sobre prevenção, intervenção e cuidados da demência 2024
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