Uma mutação gênica pode aprisionar o cérebro na realidade errada em pacientes com esquizofrenia

Pesquisadores do MIT identificaram uma mutação genética que pode desempenhar um papel fundamental nesse problema. Em experimentos com camundongos, descobriram que a mutação interfere em um circuito cerebral responsável por atualizar crenças quando novas informações são recebidas.

A mutação ocorre em um gene chamado grin2a, que já havia sido destacado em estudos genéticos amplos sobre esquizofrenia. As novas descobertas sugerem que direcionar esse circuito cerebral pode ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados ao transtorno.

“Se esse circuito não funciona bem, você não consegue integrar informações rapidamente,” diz Guoping Feng, professor James W. e Patricia T. Poitras em Ciências Cerebrais e Cognitivas no MIT, membro do Broad Institute de Harvard e MIT, e diretor associado do McGovern Institute for Brain Research no MIT. “Estamos bastante confiantes de que esse circuito é um dos mecanismos que contribui para o comprometimento cognitivo, que é uma parte importante da patologia da esquizofrenia.”

Feng e Michael Halassa, professor associado de psiquiatria e neurociência na Universidade Tufts, são os autores seniores do estudo, que foi publicado na revista Nature Neuroscience. Tingting Zhou, pesquisadora do McGovern Institute, e Yi-Yun Ho, uma ex-pós-doutoranda do MIT, são os autores principais.

Indícios Genéticos e Risco de Esquizofrenia

A esquizofrenia possui um forte componente genético. Na população geral, cerca de 1% das pessoas desenvolvem a condição. Esse risco aumenta para 10% se um dos pais ou irmãos for afetado, e chega a 50% para gêmeos idênticos.

Cientistas do Stanley Center for Psychiatric Research no Broad Institute identificaram mais de 100 variantes genéticas associadas à esquizofrenia por meio de estudos de associação do genoma. No entanto, muitas dessas variantes estão localizadas em regiões não codificantes do DNA, dificultando a interpretação de seus efeitos.

Para abordar essa questão, os pesquisadores utilizaram sequenciamento do exoma completo, um método que foca nas regiões codificantes de proteínas do genoma. Essa abordagem permitiu identificar mutações diretamente dentro dos genes.

Analisando cerca de 25.000 sequências de pessoas com esquizofrenia e 100.000 de sujeitos controle, a equipe identificou 10 genes cujas mutações aumentam significativamente o risco de desenvolvimento do transtorno.

Como uma Mutação Gênica Afeta a Função Cerebral

No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos portadores de uma mutação em um desses genes, o grin2a. Este gene produz uma parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e comumente encontrado em neurônios.

Zhou então examinou se esses camundongos apresentavam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contato com a realidade) não possam ser diretamente modelados em camundongos, os cientistas podem estudar problemas relacionados, como a dificuldade em interpretar novas informações sensoriais.

Por anos, pesquisadores propuseram que a psicose pode resultar de uma redução na capacidade de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.

“Nosso cérebro pode formar uma crença prévia de realidade, e quando a informação sensorial entra no cérebro, um cérebro neurotípico pode usar essa nova entrada para atualizar a crença anterior. Isso nos permite gerar uma nova crença que se aproxima da realidade,” diz Zhou. “O que acontece com pacientes esquizofrênicos é que eles atribuem peso excessivo à crença prévia. Eles não usam tantas informações atuais para atualizar o que acreditavam antes, então a nova crença se desvincula da realidade.”

Experimento Revela Tomada de Decisão Mais Lenta

Para testar essa ideia, Zhou projetou uma tarefa na qual os camundongos tinham que escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma alavanca oferecia baixa recompensa — os camundongos precisavam pressionar seis vezes para receber uma gota de leite. A outra oferecia uma recompensa maior, fornecendo três gotas por pressão.

No início, todos os camundongos preferiam a opção de alta recompensa. Com o tempo, no entanto, o esforço exigido para essa opção aumentou gradualmente, enquanto a alavanca de baixa recompensa permaneceu inalterada.

Os camundongos saudáveis ajustaram seu comportamento à medida que as condições mudavam. Quando o esforço necessário para a opção de alta recompensa se tornava comparável à opção de baixa recompensa, eles eventualmente trocavam e permaneciam com a escolha mais fácil.

Os camundongos com a mutação grin2a se comportaram de maneira diferente. Eles continuaram alternando entre as opções por mais tempo e demoraram para se comprometer com a escolha mais eficiente.

“Descobrimos que os animais neurotípicos tomam decisões adaptativas nesse ambiente em mudança,” diz Zhou. “Eles podem mudar do lado da alta recompensa para o lado da baixa recompensa ao redor do ponto de valor igual, enquanto para os animais com a mutação, a troca acontece muito mais tarde. A tomada de decisão adaptativa deles é muito mais lenta em comparação com os animais de tipo selvagem.”

Circuito Cerebral Chave Identificado

Utilizando imagem por ultrassom funcional e gravações elétricas, os pesquisadores identificaram o tálamo mediodorsal como a região cerebral mais afetada pela mutação. Essa região se conecta ao córtex pré-frontal, formando um circuito talâmico-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.

Os neurônios no tálamo mediodorsal pareciam acompanhar as mudanças no valor de diferentes escolhas. Os pesquisadores também observaram padrões distintos de atividade neural dependendo de os camundongos estarem explorando opções ou se comprometendo com uma decisão.

Reversão de Sintomas com Ativação do Circuito

A equipe também demonstrou que poderia reverter os efeitos comportamentais da mutação. Usando optogenética, eles engenheiraram neurônios no tálamo mediodorsal para responder à luz. Quando esses neurônios eram ativados, os camundongos começaram a se comportar mais como aqueles sem a mutação.

Embora apenas uma pequena fração dos pacientes esquizofrênicos carregue mutações em grin2a, os pesquisadores sugerem que a disfunção nesse circuito pode representar um mecanismo compartilhado subjacente aos comprometimentos cognitivos em alguns pacientes.

Direcionar essa via pode abrir novas possibilidades para tratamento. A equipe está agora trabalhando para identificar componentes específicos dentro do circuito que poderiam ser alvo de medicamentos.

Financiamento e Direções Futuras

A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Mental Health, pelo Poitras Center for Psychiatric Disorders Research no MIT, pelo Yang Tan Collective no MIT, pelo K. Lisa Yang e Hock E. Tan Center for Molecular Therapeutics no MIT, pelo Stelling Family Research Fund no MIT, pelo Stanley Center for Psychiatric Research e pela Brain and Behavior Research Foundation.