Imported Article – 2026-02-26 19:45:14

Após validar esse conceito em múltiplos estudos, os pesquisadores aplicaram-no a vacinas terapêuticas contra câncer voltadas para tumores provocados pelo HPV. Em seu trabalho mais recente, eles perceberam que apenas ao ajustar a orientação e a posição de um único peptide que direciona o câncer, a capacidade do sistema imunológico de atacar os tumores foi significativamente fortalecida.

O estudo foi publicado em 11 de fevereiro na Science Advances.

Testando uma Vacina de Ácido Nucleico Esférico

Para explorar essa ideia, a equipe desenvolveu uma vacina formada por um ácido nucleico esférico (SNA), uma estrutura de DNA globular que entra naturalmente nas células imunológicas e as ativa. Eles, então, reorganizaram intencionalmente os componentes dentro do SNA em várias configurações diferentes. Cada versão foi avaliada em modelos animais humanizados de câncer positivo para HPV e em amostras de tumores retiradas de pacientes com câncer de cabeça e pescoço.

Uma configuração apresentou resultados claramente superiores. Ela reduziu o crescimento tumoral, prolongou a sobrevida nos animais e gerou um maior número de células T assassinas altamente ativas contra o câncer. Os achados demonstram que mesmo uma pequena alteração na forma como os componentes da vacina estão organizados pode determinar se uma nanovacina produz uma resposta imunológica limitada ou um efeito potente de destruição do tumor.

Esse princípio fundamenta um campo emergente conhecido como “nanomedicina estrutural”, um termo introduzido pelo pioneiro em nanotecnologia da Northwestern, Chad A. Mirkin. O campo é centrado nos SNAs, que foram inventados por Mirkin.

“Existem milhares de variáveis nas grandes e complexas medicações que definem as vacinas,” afirmou Mirkin, que liderou o estudo. “A promessa da nanomedicina estrutural é ser capaz de identificar, entre as inúmeras possibilidades, as configurações que levam à maior eficácia e menor toxicidade. Em outras palavras, podemos construir medicamentos melhores desde a base.”

Mirkin é Professor George B. Rathmann em Química, Engenharia Química e Biológica, Engenharia Biomédica, Ciência e Engenharia de Materiais e Medicina na Northwestern. Ele possui cargos no Weinberg College of Arts and Sciences, na McCormick School of Engineering e na Feinberg School of Medicine da Northwestern University. Também dirige o Instituto Internacional de Nanotecnologia e é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. Ele co-liderou o estudo com o Dr. Jochen Lorch, professor de medicina na Feinberg e diretor de oncologia médica do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Northwestern Medicine.

Avançando Além da Abordagem Tradicional de Mistura de Vacinas

O desenvolvimento convencional de vacinas geralmente envolve a combinação de ingredientes-chave sem controle estrutural preciso. Na imunoterapia contra o câncer, moléculas derivadas de tumores chamadas antígenos são combinadas com compostos que estimulam o sistema imunológico, conhecidos como adjuvantes. Esses componentes são misturados e administrados como uma única formulação.

Mirkin descreve isso como a “abordagem do liquidificador”, onde os componentes carecem de organização definida.

“Se você olhar como os medicamentos evoluíram nas últimas décadas, passamos de moléculas pequenas bem definidas para medicamentos mais complexos, porém menos estruturados,” disse Mirkin. “As vacinas COVID-19 são um belo exemplo – nenhuma partícula é igual à outra. Embora sejam impressionantes e extremamente úteis, podemos fazer melhor, e, para criar as vacinas contra o câncer mais eficazes, teremos que fazê-lo.”

A pesquisa do laboratório de Mirkin demonstra que dispor os antígenos e adjuvantes em estruturas nanoscale cuidadosamente projetadas pode melhorar significativamente os resultados. Quando configurados corretamente, os mesmos ingredientes podem ter efeitos mais fortes com menor toxicidade em comparação com misturas não estruturadas.

A equipe já utilizou essa estratégia de nanomedicina estrutural para projetar vacinas SNA visando melanoma, câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal, câncer de próstata e carcinoma de células de Merkel. Esses candidatos mostraram resultados encorajadores em estudos pré-clínicos, e sete medicamentos baseados em SNA avançaram para ensaios clínicos em humanos para várias doenças. Os SNAs também estão incorporados em mais de 1.000 produtos comerciais.

Aumentando a Resposta das Células T CD8 Contra Cânceres Relacionados ao HPV

No novo estudo, os pesquisadores focaram em cânceres causados pelo papilomavírus humano, ou HPV. O HPV é responsável pela maior parte dos cânceres cervicais e por uma porcentagem crescente dos cânceres de cabeça e pescoço. Embora vacinas preventivas contra o HPV possam impedir infecções, elas não tratam os cânceres já desenvolvidos.

Para atender a essa necessidade, a equipe criou vacinas terapêuticas projetadas para ativar células T CD8 “assassinas”, as células mais poderosas do sistema imunológico no combate ao câncer. Cada nanopartícula incluía um núcleo lipídico, DNA ativador do sistema imunológico e um fragmento curto de uma proteína do HPV já presente nas células tumorais.

Cada versão da vacina continha ingredientes idênticos. A única variável era a posição e a orientação do peptide derivado do HPV, ou antígeno. Os pesquisadores testaram três designs. Em um deles, o peptide estava oculto dentro da nanopartícula. Nos outros dois, ele estava exibido na superfície. Para as versões de superfície, o peptide foi anexado no N-terminal ou no C-terminal, uma diferença sutil que pode influenciar como as células imunológicas o reconhecem e processam.

A versão que apresentou o antígeno na superfície, anexada pelo seu N-terminal, gerou a reação imunológica mais forte. Ela desencadeou até oito vezes mais interferon-gama, um importante sinal antitumoral liberado pelas células T assassinas. Essas células T foram substancialmente mais eficazes em destruir células cancerígenas positivas para HPV. Em modelos de camundongos humanizados, o crescimento tumoral diminuiu significativamente. Em amostras tumorais de pacientes com câncer HPV positivo, a destruição de células cancerígenas aumentou de duas a três vezes.

“Esse efeito não veio de adicionar novos ingredientes ou aumentar a dosagem,” disse Lorch. “Veio de apresentar os mesmos componentes de uma maneira mais inteligente. O sistema imunológico é sensível à geometria das moléculas. Ao otimizar como anexamos o antígeno ao SNA, as células imunológicas processaram isso de forma mais eficiente.”

Reestruturando Vacinas Contra o Câncer Com Precisão e IA

Mirkin agora planeja reexaminar candidatos a vacinas anteriores que mostraram potencial, mas não conseguiram gerar respostas imunológicas suficientemente fortes nos pacientes. Ao demonstrar que a estrutura em nanoscale influencia diretamente a potência imunológica, esta pesquisa oferece uma estrutura para melhorar vacinas terapêuticas contra o câncer utilizando componentes existentes. Essa estratégia pode acelerar o desenvolvimento e reduzir custos.

Ele também antecipa que a inteligência artificial se tornará uma ferramenta importante no design de vacinas. Sistemas de aprendizado de máquina poderiam rapidamente analisar um grande número de combinações estruturais para identificar os arranjos mais eficazes.

“Essa abordagem está prestes a mudar a forma como formulamos vacinas,” disse Mirkin. “Podemos ter deixado de lado componentes vacinais perfeitamente aceitáveis simplesmente porque estavam nas configurações erradas. Podemos retornar a esses componentes e reestruturá-los, transformando-os em medicamentos potentes. Todo o conceito de nanomedicinas estruturais é um trem poderoso avançando rapidamente. Temos mostrado que a estrutura é importante — de forma consistente e sem exceção.”

O estudo, “E711-19 placement and orientation dictate CD8+ T cell response in structurally defined spherical nucleic acid vaccines,” foi apoiado pelo National Cancer Institute (números de prêmio R01CA257926 e R01CA275430), pela Lefkofsky Family Foundation e pelo Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.