Este gás cerebral com cheiro de ovo podre pode ser a chave para combater a doença de Alzheimer
Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine relatam que um novo estudo financiado pelo Instituto Nacional de Saúde está promovendo um potencial novo método para o tratamento da doença de Alzheimer. O foco está em uma proteína no cérebro que produz um gás pequeno, mas importante.
A proteína, chamada Cistationina γ-liase, ou CSE — mais conhecida por gerar sulfeto de hidrogênio, o gás que tem cheiro de ovos podres — parece desempenhar um papel chave na formação da memória. As descobertas são fruto de experimentos em camundongos geneticamente modificados, segundo a líder do estudo, Bindu Paul, M.S., Ph.D., professora associada de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
A pesquisa, publicada nas Atas da Academia Nacional de Ciências, busca entender melhor como essa proteína funciona e se aumentar sua atividade poderia ajudar a proteger as células do cérebro e desacelerar doenças neurodegenerativas como o Alzheimer.
Sulfeto de Hidrogênio Pode Proteger Células Cerebrais
Estudos anteriores sugeriram que o sulfeto de hidrogênio pode ajudar a proteger neurônios em camundongos. No entanto, o gás é tóxico em grandes quantidades, tornando inseguro entregá-lo diretamente ao cérebro. Cientistas estão, em vez disso, tentando entender como manter com segurança os níveis extremamente baixos que estão naturalmente presentes nos neurônios.
As novas descobertas mostram que camundongos geneticamente modificados para não terem a enzima CSE desenvolvem problemas de memória e aprendizado. Esses camundongos também apresentam maior estresse oxidativo, danos ao DNA e integridade da barreira hematoencefálica comprometida — todas características associadas comumente à doença de Alzheimer, diz Paul, coautora do estudo.
Avanços a Partir de Anos de Pesquisa
O trabalho atual é uma continuação de pesquisas anteriores lideradas por Solomon Snyder, M.D., D.Sc., D.Phil., professor emérito de neurociência, farmacologia e psiquiatria. Em 2014, sua equipe reportou que a CSE apoiava a saúde cerebral em camundongos com a doença de Huntington. Os pesquisadores utilizaram camundongos que não possuíam a proteína CSE, desenvolvidos pela primeira vez em 2008, quando a proteína foi relacionada à função dos vasos sanguíneos e regulação da pressão arterial.
Em 2021, o grupo descobriu que a CSE não funcionava corretamente em camundongos com a doença de Alzheimer, e que injeções muito pequenas de sulfeto de hidrogênio ajudavam a proteger a função cerebral.
Aquelas pesquisas anteriores focaram em camundongos com mutações genéticas adicionais ligadas a doenças neurodegenerativas. A mais recente pesquisa isola o papel da CSE em si.
“Este trabalho mais recente indica que a CSE sozinha é um fator importante na função cognitiva e pode oferecer um novo caminho para as vias de tratamento na doença de Alzheimer,” diz o coautor correspondente Snyder, que se aposentou da faculdade de Medicina da Johns Hopkins em 2023.
Perda de Memória Associada à Deficiência de CSE
Para entender melhor como a CSE afeta a memória, os cientistas compararam camundongos sem a proteína com camundongos normais usando a mesma linhagem desenvolvida em 2008. Eles testaram a memória espacial (capacidade de lembrar direções e seguir pistas) com um dispositivo chamado labirinto de Barnes.
Neste teste, os camundongos aprendem a escapar de uma luz brilhante encontrando um abrigo oculto. Aos dois meses de idade, tanto os camundongos normais quanto os que não tinham CSE apresentaram desempenho semelhante, localizando o abrigo em menos de três minutos. No entanto, aos seis meses, os camundongos deficientes em CSE tiveram dificuldades para encontrar a rota de fuga, enquanto os normais continuaram a ter sucesso.
“A diminuição da memória espacial indica um início progressivo de uma doença neurodegenerativa que podemos atribuir à perda de CSE,” afirma a primeira autora Suwarna Chakraborty, pesquisadora do laboratório de Paul.
Alterações Cerebrais Mimicam a Doença de Alzheimer
Os pesquisadores também examinaram como a ausência de CSE afeta o cérebro em nivel celular. O hipocampo, uma região crítica para a aprendizagem e memória, depende da formação de novos neurônios. Disrupções nesse processo são características conhecidas das doenças neurodegenerativas.
Usando métodos bioquímicos e analíticos, a equipe constatou que as proteínas envolvidas na neurogênese estavam reduzidas ou ausentes em camundongos sem CSE.
Com poderosos microscópios eletrônicos, os cientistas observaram danos estruturais nos cérebros desses camundongos. Encontraram grandes rupturas nos vasos sanguíneos, indicando danos à barreira hematoencefálica, outra marca registrada da doença de Alzheimer. Além disso, os neurônios recém-formados enfrentavam dificuldades para alcançar o hipocampo, onde normalmente contribuem para a formação da memória.
“Os camundongos sem CSE estavam comprometidos em múltiplos níveis, o que correlacionava com sintomas que vemos na doença de Alzheimer,” diz o co-primeiro autor Sunil Jamuna Tripathi, pesquisador do laboratório de Paul.
Rumo a Novos Tratamentos para Alzheimer
A doenca de Alzheimer afeta mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, e esse número continua a crescer. Atualmente, nenhum tratamento demonstrou consistentemente parar ou desacelerar a progressão da doença.
Os pesquisadores afirmam que focar na CSE e na produção de sulfeto de hidrogênio pode oferecer um novo caminho para desenvolver terapias voltadas à proteção da função cerebral e à desaceleração da progressão da doença.
Financiamento e Contribuintes da Pesquisa
O apoio financeiro para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), pelo Departamento de Defesa (HT94252310443), pela Associação Americana do Coração, Iniciativa AHA-Allen em Saúde Cerebral e Comprometimento Cognitivo, Iniciativa Solve ME/CFS, Prêmio Catalyst da Universidade Johns Hopkins, Fundação Valour, Fundação Wick, Prêmio de Mérito do Departamento de Assuntos de Veteranos (I01BX005976), Centro de Assuntos Médicos Louis Stokes Cleveland, Fundos Mary Alice Smith para Pesquisa em Neuropsiquiatria, Fundo de Pesquisa Neuroterapêutica Lincoln, Fundo de Neuropsiquiatria Gordon e Evie Safran; e o Fundo Leonard Krieger da Fundação Cleveland.
Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, os colaboradores incluíram Richa Tyagi e Benjamin Orsburn da Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper da Case Western University; Thibaut Vignane e Milos Filipovic do Instituto Leibniz para Ciências Analíticas, Alemanha; Sudarshana Sharma do Hollings Cancer Center; Bobby Thomas do Instituto de Pesquisa Infantil Darby e da Universidade de Medicina da Carolina do Sul; e Zachary Weil e Randy Nelson da Escola de Medicina da Universidade da Virgínia Ocidental.
