Um projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP e realizado na Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, identificou um conjunto de metabólitos que transitam do intestino para o fígado e, em seguida, para o coração, que os distribui pelo corpo. Esses compostos circulantes parecem influenciar como as vias metabólicas funcionam dentro do fígado e a sensibilidade do corpo à insulina. Os achados sugerem novas estratégias potenciais para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. O estudo foi publicado na revista Cell Metabolism.
“A veia porta hepática drena grande parte do sangue do intestino para o fígado. Portanto, é o primeiro lugar a receber produtos do microbioma intestinal. No fígado, eles podem ser conjugados, transformados ou eliminados, e então entram na circulação sistêmica,” explica Vitor Rosetto Muñoz, autor principal do estudo e pesquisador pós-doutoral na Escola de Educação Física e Esportes de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (EEFERP-USP) no Brasil.
“Ao analisar o sangue que sai do intestino e o sangue periférico que circula pelo corpo, conseguimos observar de forma mais precisa o enriquecimento desses metabólitos derivados do microbioma intestinal em cada local e, consequentemente, como eles podem alterar o metabolismo hepático e a saúde metabólica,” acrescenta Muñoz. Ele realizou esse trabalho durante um estágio no Joslin Diabetes Center na Harvard Medical School, nos Estados Unidos, com apoio de uma bolsa da FAPESP, sob a orientação do pesquisador Carl Ronald Kahn.
A Diversidade do Microbioma Intestinal e o Risco de Doenças Metabólicas
Nos últimos anos, os cientistas têm reconhecido cada vez mais que o microbioma intestinal atua como uma ligação fundamental entre fatores genéticos, ambientais e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Estudos demonstraram que pessoas e animais com obesidade, diabetes tipo 2, intolerância à glicose ou resistência à insulina costumam apresentar composições microbianas intestinais distintas em comparação àqueles que não possuem essas condições.
Apesar disso, os pesquisadores ainda enfrentam desafios para determinar quais bactérias específicas ou produtos microbianos são responsáveis por essas diferenças ou como eles interagem com os tecidos intestinais. Para explorar essa questão, o estudo publicado recentemente examinou metabólitos no sangue de camundongos que variavam em sua suscetibilidade à obesidade e diabetes. Amostras foram coletadas da veia porta hepática, que transporta sangue do intestino para o fígado, e do sangue periférico, que flui do fígado para o coração antes de circular pelo corpo.
“Normalmente, os estudos tendem a analisar metabólitos presentes em material fecal ou sangue periférico, mas esses não refletem com precisão o que está chegando primeiro ao tecido do fígado, que é um órgão metabólico importante relacionado a diversas doenças,” diz o pesquisador.
Influências Ambientais e Genéticas nos Perfis de Metabólitos
Em camundongos saudáveis, a equipe detectou 111 metabólitos enriquecidos na veia porta hepática e 74 no sangue periférico. Quando camundongos geneticamente predispostos à obesidade e diabetes tipo 2 foram alimentados com uma dieta hiperlipidêmica (rica em gordura), o número de metabólitos enriquecidos na veia porta hepática caiu de 111 para 48. Essa descoberta indica que fatores ambientais, como a dieta, podem influenciar fortemente a distribuição desses compostos.
Os perfis de metabólitos nesses camundongos suscetíveis também diferiram daqueles observados em uma linhagem de camundongos naturalmente resistentes à síndrome metabólica. Esse contraste sugere que o background genético desempenha um papel central na formação dos metabólitos que aparecem na veia porta hepática.
“Isso mostra que tanto o ambiente quanto a genética do hospedeiro podem interagir de maneiras complexas com o microbioma intestinal. Como resultado dessas interações, diferentes combinações de metabólitos podem ser enviadas ao fígado e, subsequentemente, à circulação periférica. Esses metabólitos provavelmente desempenham um papel importante na mediação das condições que levam à obesidade, diabetes e síndrome metabólica,” afirma Muñoz.
Testando a Disruptura do Microbioma e os Efeitos dos Metabólitos
Para identificar quais bactérias e subprodutos microbianos contribuem para esses padrões de metabólitos, os pesquisadores trataram camundongos suscetíveis à obesidade e diabetes com um antibiótico projetado para atacar microrganismos intestinais específicos. Como era de se esperar, o tratamento alterou o microbioma e modificou o equilíbrio dos metabólitos tanto no sangue periférico quanto na veia porta hepática.
Um dos resultados foi um aumento em metabólitos como mesaconato, que participa do ciclo de Krebs, uma via fundamental de produção de energia nas células.
Com base nessa informação, os cientistas expuseram hepatócitos (células do fígado) ao mesaconato e seus isômeros, que são compostos químicos com a mesma fórmula molecular, mas estruturas diferentes. Os tratamentos melhoraram a sinalização da insulina e regularam genes envolvidos na acumulação de gordura hepática (lipogênese) e oxidação de ácidos graxos, ambos processos cruciais para a manutenção da saúde metabólica.
“Os metabólitos encontrados no sangue desses dois locais, portanto, desempenham papéis importantes na mediação dos efeitos do microbioma no metabolismo hepático e na patogênese da resistência à insulina do diabetes tipo 2, que está relacionada à ingestão de uma dieta rica em gordura,” diz Muñoz.
Próximos Passos na Mapeação das Vias Metabólicas Guiadas pelo Intestino
Os cientistas agora buscam caracterizar cada metabólito com mais detalhes e determinar como são produzidos. Essa compreensão mais profunda das influências microbianas no metabolismo pode, eventualmente, levar à identificação de moléculas que poderiam servir como novas opções terapêuticas para doenças metabólicas.
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