Cientistas descobrem enzima que pode potencializar o Ozempic

A descoberta pode ser especialmente valiosa para aprimorar medicamentos GLP-1, como o semaglutídeo, ingrediente ativo do Ozempic e Wegovy, amplamente utilizados no tratamento de diabetes e obesidade. Ao transformar esses fármacos em formas circulares, os cientistas poderão torná-los mais duráveis e eficazes.

Por que Peptídeos Cíclicos São Importantes para o Desempenho de Medicamentos

Os peptídeos em forma de anel apresentam várias vantagens em relação aos seus equivalentes em cadeia aberta. De acordo com Karsten Eastman, coautor do estudo e associado de pesquisa no Departamento de Química da universidade, além de CEO e cofundador da Sethera Therapeutics, essas estruturas são mais estáveis, mantêm a atividade por mais tempo e interagem de forma mais eficaz com seus alvos biológicos.

“Os peptídeos podem ser extremamente difíceis de trabalhar devido a suas numerosas alças químicas reativas. Mas é isso que os torna tão valiosos na biologia. Você pode obter o tipo de reação desejada no corpo, mas é complicado modificá-los de maneiras extremamente específicas,” afirmou Eastman, que completou seu doutorado em 2023 no laboratório do professor de química da Utah, Vahe Bandarian. “O que mostramos no estudo é um método enzimático — usando uma pequena máquina molecular para modificar ou hiper-modificar peptídeos de formas extremamente controladas — possibilitando o que acreditamos ser a próxima geração de terapias peptídicas.”

Eastman e Bandarian cofundaram a Sethera no ano passado para levar suas descobertas a aplicações práticas, apoiados por funding do National Institutes of Health. Seu trabalho foi recentemente reconhecido pelo Escritório de Licenciamento de Tecnologia da universidade, que os nomeou Fundadores do Ano de 2025 por desenvolverem a Plataforma de Descoberta de Peptídeos Polimacro cíclicos (pMCP).

Uma Alternativa Mais Simples às Técnicas Químicas Tradicionais

Fechar as cadeias de peptídeos em anéis exigia tradicionalmente técnicas químicas complexas e onerosas, especialmente quando tentadas nas fases finais de desenvolvimento de medicamentos. A enzima PapB fornece uma abordagem mais limpa e eficiente. Ela forma uma ligação precisa que une as extremidades de um peptídeo sem precisar de sequências “líderes” adicionais, que normalmente são necessárias para que as enzimas reconheçam seus alvos.

No estudo, publicado na ACS Bio & Med Chem Au, a equipe utilizou a PapB, uma enzima do tipo “radical SAM” (S-adenosil-L-metionina), para conectar as extremidades de peptídeos semelhantes ao GLP-1. A ligação forma uma ligação de enxofre-carbono chamada tioéster. Experimentos em laboratório confirmaram que a PapB criou com sucesso essas estruturas circulares, mesmo quando os peptídeos continham blocos de construção não convencionais comumente usados em medicamentos modernos de incretina.

Enzima Flexível Funciona com Moléculas de Medicamentos Complexas

“Ficamos surpresos com a flexibilidade que a enzima demonstrou,” disse Jake Pedigo, autor principal do artigo e estudante de pós-graduação no laboratório de Bandarian. “Ela não precisou da habitual sequência de líder, e ainda funcionou quando trocamos aminoácidos não convencionais. Essa combinação de precisão e adaptabilidade torna a PapB uma ferramenta prática para a engenharia de peptídeos.”

Estudos anteriores do mesmo laboratório haviam introduzido essa estratégia de formação de anéis, mas a pesquisa mais recente fornece uma prova clara de seu potencial prático. A equipe testou a PapB em três peptídeos diferentes semelhantes ao GLP-1, e em cada caso, a enzima converteu as moléculas lineares em versões circulares. Esses resultados indicam que a PapB pode funcionar como uma ferramenta flexível, plug-and-play para modificar peptídeos, mesmo nas fases avançadas do desenvolvimento de medicamentos.

Prolongando a Vida Útil dos Medicamentos ao Evitar a Degradação

“O novo estudo relaciona uma quantidade significativa de pesquisas de uma nova maneira, permitindo que um medicamento já no mercado tenha um tipo de modificação específica que ninguém conseguiu alcançar, especialmente utilizando um método enzimático,” disse Eastman. Os pesquisadores também descobriram que essa abordagem poderia melhorar a estabilidade dos peptídeos, aumentando potencialmente a eficácia desses medicamentos.

Um dos principais desafios para os medicamentos baseados em peptídeos é que o corpo os destrói rapidamente. As proteases, enzimas que reciclam proteínas, podem cortar os peptídeos em aminoácidos individuais de forma acelerada, reduzindo sua eficácia.

“Você tem esses peptídeos que poderiam ter uma excelente resposta biológica, mas se essa resposta biológica durar apenas alguns minutos, de repente você não tem uma boa terapia,” afirmou Eastman. “Ao usar esse método enzimático para fechar as extremidades, estamos essencialmente escondendo o peptídeo de algumas das proteases mais comuns do corpo — que são as que degradam peptídeos. Isso possibilitaria uma meia-vida mais longa.”

Amplo Potencial para os Novos Medicamentos GLP-1

As abordagens químicas tradicionais nem sempre são compatíveis com medicamentos peptídicos delicados, e muitas enzimas previamente consideradas úteis exigiam sequências adicionais para funcionarem. Ao demonstrar que a PapB funciona sem esses requisitos, os pesquisadores mostraram seu potencial para ser aplicada em uma ampla variedade de medicamentos peptídicos.

Essa flexibilidade pode abrir a porta para novas terapias que sejam mais estáveis, mais direcionadas e mais fáceis de fabricar.

“Os esqueletos GLP-1 das grandes farmacêuticas já são excelentes,” disse Eastman. “O que estamos adicionando é um passo enzimático limpo, em uma fase avançada, que pode fazer com que essas moléculas funcionem ainda mais. Ao instalar um pequeno anel bem definido, podemos ajustar a duração do medicamento, sua estabilidade e até como ele sinaliza — tudo isso mantendo a compatibilidade com as estruturas complexas já em uso.”