Uma análise genética de grande escala envolvendo mais de 900.000 pessoas revelou que determinadas regiões do DNA tornam-se progressivamente instáveis ao longo do tempo. Essas áreas são compostas por sequências curtas que se repetem, e o estudo demonstra que tendem a se alongar à medida que as pessoas envelhecem. Os pesquisadores também descobriram que diferenças genéticas comuns herdadas podem influenciar consideravelmente a velocidade dessa expansão, podendo acelerá-la ou desacelerá-la em até quatro vezes. Em alguns casos, repetições de DNA ampliadas foram associadas a condições de saúde graves, como insuficiência renal e doenças do fígado.
As repetições de DNA expandidas são responsáveis por mais de 60 distúrbios hereditários. Essas condições surgem quando sequências genéticas repetitivas se alongam além dos limites normais, prejudicando o funcionamento saudável das células. Exemplos incluem a doença de Huntington, distrofia miotônica e certas formas de ELA.
Embora a maioria das pessoas possua repetições de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não haviam explorado anteriormente a extensão dessa instabilidade ou quais genes a controlam utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Esta pesquisa mostra que a expansão das repetições é muito mais comum do que se imaginava. Além disso, identifica dezenas de genes envolvidos na regulação desse processo, criando novas oportunidades para o desenvolvimento de tratamentos que possam retardar a progressão da doença.
Como os Pesquisadores Estudaram Quase um Milhão de Genomas
A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento genômico completo de 490.416 participantes do UK Biobank e 414.830 participantes do All of Us Research Program. Para realizar a análise, desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições de DNA usando dados de sequenciamento padrão.
Utilizando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetições variáveis em todo o genoma humano. Eles monitoraram como os comprimentos das repetições mudavam com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetavam a velocidade da expansão. Os pesquisadores também buscaram associações entre a expansão das repetições e milhares de resultados de doenças para descobrir vínculos previamente desconhecidos com enfermidades humanas.
descobertas Principais sobre a Instabilidade das Repetições de DNA
O estudo constatou que as repetições de DNA comuns nas células sanguíneas consistentemente se expandem conforme as pessoas envelhecem. Os pesquisadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteraram as taxas de expansão das repetições, com diferenças de até quatro vezes entre indivíduos com os maiores e menores escores de risco genético.
Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparo de DNA não apresentaram um comportamento uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um novo distúrbio de expansão de repetições envolvendo o gene GLS. Expansões nesse gene, que ocorrem em cerca de 0,03% das pessoas, foram associadas a um aumento de 14 vezes no risco de doença renal severa e um aumento de 3 vezes no risco de doenças do fígado.
Implicações das Descobertas para Pesquisas Futuras
Os resultados sugerem que medir a expansão de repetições de DNA no sangue pode ser um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos destinados a desacelerar o crescimento de repetições em doenças como Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições de DNA instáveis adicionais e riscos relacionados a doenças.
Os pesquisadores observam que estudos mecanicistas adicionais serão necessários para entender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes repetições. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo de DNA variam entre os tipos de células e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas à expansão da repetição GLS também sugere que outros distúrbios de expansão de repetições, antes não reconhecidos, podem estar escondidos dentro dos dados genéticos existentes.
Perspectiva de Especialistas sobre as Descobertas
“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos de repetição que se expandem à medida que envelhecemos”, disse Margaux L. A. Hujoel, PhD, primeira autora do estudo e professora assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional da David Geffen School of Medicine da UCLA. “O forte controle genético dessa expansão, onde as repetições de alguns indivíduos se expandem quatro vezes mais rápido do que as de outros, aponta para oportunidades de intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais vias moleculares poderiam ser alvos para desacelerar a expansão de repetições em doenças.”
Margaux L. A. Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Instituto de Medicina Molecular da Finlândia), Pier Francesco Palamara (Universidade de Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)
M.L.A.H. foi apoiada pela fellowship NIH dos EUA F32 HL160061; R.E.H. e S.A.M. pelo grant NIH dos EUA R01 HG006855; D.T. pela bolsa de treinamento NIH dos EUA T32 HG002295; N.K. pela bolsa de treinamento NIH e fellowship F31 DE034283; R.E.M. pelo grant NIH dos EUA K25 HL150334; S.R. por uma fellowship de mobilidade do Swiss National Science Foundation; P.F.P. pelo ERC Starting Grant nº 850869; e P.-R.L. pelos grants NIH dos EUA R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 e pelo Burroughs Wellcome Fund Career Award. O All of Us Research Program é suportado pelo NIH. Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
Leave a Reply