Um novo tratamento desenvolvido por cientistas da UCL (University College London) e do Great Ormond Street Hospital (GOSH) está apresentando resultados promissores para crianças e adultos com leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), um câncer sanguíneo raro e agressivo. A abordagem utiliza células imunológicas editadas geneticamente para atacar a doença em pacientes que frequentemente têm opções de tratamento bastante limitadas.
Esta terapia gênica inovadora, chamada BE-CAR7, utiliza células imunológicas editadas por base para atacar tipos de leucemia de células T que historicamente não puderam ser tratados de forma eficaz. A edição de base é uma forma avançada de CRISPR que altera letras individuais do DNA dentro de células vivas com alta precisão.
Em 2022, os pesquisadores do GOSH e da UCL utilizaram essa tecnologia para tratar Alyssa, uma garota de 13 anos de Leicester, marcando a primeira vez que uma terapia com edição de base foi aplicada em um paciente em qualquer lugar do mundo.
Desde então, o tratamento foi administrado a mais oito crianças e dois adultos no GOSH e no King’s College Hospital (KCH).
Resultados promissores nas primeiras fases clínicas
Os achados do ensaio clínico inicial foram publicados no New England Journal of Medicine e apresentados na 67ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia. Os principais resultados publicados pela equipe de pesquisa incluem:
- 82% dos pacientes alcançaram uma remissão muito profunda após receber o BE-CAR7, o que lhes permitiu avançar para um transplante de células-tronco sem doença detectável
- 64% permanecem livres de leucemia, e os pacientes tratados mais cedo estão agora livres da doença e sem terapia há três anos
- Efeitos colaterais como contagens baixas de plaquetas, síndrome de liberação de citocinas e erupções cutâneas foram esperados e gerenciáveis, embora os maiores riscos estivessem associados a infecções virais durante o restabelecimento do sistema imunológico
Funcionamento da terapia de células CAR-T
A imunoterapia com células CAR-T se tornou uma opção importante para vários tipos de câncer hematológico. O processo modifica as células T do paciente para que tenham uma proteína personalizada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Esse receptor ajuda a célula modificada a identificar marcadores únicos ou “bandeiras” nas células cancerígenas e a destruí-las.
Desenvolver terapias CAR-T para leucemias originárias de células T tem sido especialmente desafiador. O problema é que o tratamento deve eliminar as células T cancerosas sem que as células engenheiradas ataquem umas às outras.
A edição de base possibilita a criação de células CAR-T universais
As células BE-CAR7 são criadas com um método de edição do genoma de próxima geração que não corta o DNA, reduzindo as chances de danos cromossômicos. Utilizando ferramentas baseadas em CRISPR, os pesquisadores alteraram letras individuais do DNA para reprogramar as células. Em 2022, essas edições permitiram à equipe produzir reservas “universais” de células CAR-T que podem ser administradas a diferentes pacientes e ainda reconhecer e atacar a leucemia de células T.
Para este estudo, as células CAR-T universais foram obtidas a partir de glóbulos brancos de doadores saudáveis. Os passos de engenharia ocorreram em uma instalação de sala limpa no GOSH utilizando RNA customizado, mRNA e um vetor lentiviral em um sistema automatizado que a equipe aprimorou anteriormente. Os passos-chave incluíram:
- Remover receptores existentes para que as células do doador possam ser armazenadas e dadas a qualquer paciente sem necessidade de compatibilidade, criando células T “universais”
- Remover o marcador CD7 que identifica as células como células T (marcador de célula T CD7). Sem a remoção do CD7, células T projetadas para matar células T se atacariam em “tiro amigo”
- Remover o CD52, um segundo marcador. Essa alteração impede que uma forte medicação anticorpo usada para suprimir o sistema imunológico elimine as células engenheiradas
- Adicionar um Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) que detecta o CD7 nas células T leucêmicas. Um vírus desativado forneceu instruções adicionais de DNA para que as células consigam encontrar e atacar a leucemia positiva para CD7
Da erradicação do câncer à reconstrução imunológica
Quando os pacientes recebem células CAR T editadas por base, as células engenheiradas rapidamente localizam e destroem as células T em todo o corpo, incluindo as cancerosas. Se a leucemia é eliminada dentro do primeiro mês, os pacientes então passam por um transplante de medula óssea que restaura um sistema imunológico funcional nos meses seguintes.
O Professor Waseem Qasim, que liderou a pesquisa e é professor de terapia celular e gênica na UCL e consultor honorário em imunologia no GOSH, disse: “Anteriormente, mostramos resultados promissores usando edição de genoma de precisão para crianças com câncer sanguíneo agressivo, e esse número maior de pacientes confirma o impacto desse tipo de tratamento. Mostramos que células CAR T editadas por base universais ou ‘prontas para uso’ podem procurar e destruir casos muito resistentes de leucemia CD7+.”
Ele acrescentou: “Muitas equipes estiveram envolvidas em todo o hospital e universidade, e todos estão felizes pelos pacientes que conseguiram limpar sua doença, mas ao mesmo tempo, profundamente conscientes de que os resultados não foram os esperados para algumas crianças. Esses são tratamentos intensos e difíceis — pacientes e famílias foram generosos em reconhecer a importância de aprender o máximo possível de cada experiência.”
Nova esperança para pacientes que não respondem à terapia padrão
O Dr. Rob Chiesa, um dos investigadores do estudo e consultor de transplante de medula óssea no GOSH, disse: “Embora a maioria das crianças com leucemia de células T responda bem aos tratamentos padrão, cerca de 20% pode não responder. São esses pacientes que desesperadamente precisam de opções melhores, e esta pesquisa oferece esperança por um prognóstico melhor para todos diagnosticados com esta forma rara, mas agressiva, de câncer sanguíneo.
“Ver Alyssa indo de força em força é incrível e um testemunho de sua tenacidade e da dedicação de um verdadeiro exército de pessoas no GOSH. O trabalho em equipe entre transplante de medula óssea, hematologia, equipe de enfermagem, professores, trabalhadores de recreação, fisioterapeutas, equipes de laboratório e pesquisa, entre outros, é essencial para apoiar nossos pacientes.”
A Dra. Deborah Yallop, hematologista consultora do KCH, disse: “Vimos respostas impressionantes na eliminação da leucemia que parecia incurável — é uma abordagem muito poderosa.”
Financiamento expande o acesso a mais pacientes com T-ALL
O ensaio é patrocinado pelo GOSH e apoiado pelo Medical Research Council, Wellcome e pelo National Institute for Health and Care Research (NIHR). Pacientes elegíveis para cuidados do NHS que estiverem interessados em participar devem conversar com sua equipe de saúde.
A GOSH Charity também se comprometeu a financiar o tratamento de mais 10 pacientes com T-ALL. Este investimento de mais de £2 milhões ajuda a ampliar o acesso ao ensaio e contribui para a campanha de arrecadação da GOSH Charity para um novo Centro de Câncer Infantil projetado para avançar em pesquisas inovadoras.
A recuperação de Alyssa continua a inspirar progresso
Alyssa Tapley, agora com 16 anos, tornou-se a primeira pessoa no mundo a receber uma terapia com células editadas por base. Ela compartilhou sua história em 2022, quando sua leucemia estava indetectável, mas ela permanecia sob cuidadosa monitorização. Desde então, passou para acompanhamento a longo prazo e está totalmente envolvida em sua vida cotidiana com amigos.
Ela foi diagnosticada com leucemia de células T em maio de 2021, após meses que pareciam ser de infecções virais repetidas e fadiga. Tratamentos padrão, como quimioterapia e um primeiro transplante de medula óssea, não funcionaram, e discussões sobre cuidados paliativos já haviam começado quando a equipe de pesquisa ofereceu a terapia experimental.
Alyssa disse: “Escolhi participar da pesquisa porque senti que, mesmo que não funcionasse para mim, poderia ajudar os outros. Anos depois, sabemos que funcionou e estou indo muito bem. Fiz todas aquelas coisas que se espera que um adolescente faça.
“Fui navegar, passei tempo fora de casa fazendo meu Prêmio Duke of Edinburgh, mas até ir à escola é algo que eu sonhei quando estava doente. Não estou tomando nada como garantido. O próximo item da minha lista é aprender a dirigir, mas meu objetivo final é me tornar uma cientista pesquisadora e fazer parte da próxima grande descoberta que pode ajudar pessoas como eu.”
Infraestrutura de pesquisa e apoio contínuo
As células BE-CAR7 foram fabricadas através de um programa de pesquisa de longo prazo no Instituto de Saúde Infantil UCL Great Ormond Street, liderado pelo Professor Qasim, que também atua como consultor honorário no GOSH. O apoio do NIHR, Wellcome, Medical Research Council e GOSH Charity ajudou a impulsionar o desenvolvimento de tratamentos inovadores de edição do genoma.
A equipe agora opera do Zayed Centre for Research into Rare Disease in Children, uma parceria entre a UCL e o GOSH, viabilizada por um presente de £60 milhões em 2014 de Sua Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak em homenagem ao seu falecido marido, Sheikh Zayed bin Sultan Al Nahyan.
Os pesquisadores expressaram sua gratidão à Anthony Nolan e aos doadores voluntários de sangue e células-tronco, assim como aos pacientes e famílias que optaram por participar deste trabalho.
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