Cientistas descobrem interruptor oculto no fígado que reduz o colesterol prejudicial
Pesquisadores do UT Southwestern Medical Center identificaram uma proteína que atua como um regulador chave da forma como o fígado libera partículas carregadas de colesterol na corrente sanguínea. Essa descoberta pode, futuramente, levar a novos tratamentos para doenças cardíacas e doença hepática gordurosa.
O estudo, publicado na revista da American Heart Association Circulation, concentrou-se em uma proteína chamada HELZ2. Os cientistas descobriram que a HELZ2 auxilia no controle da atividade da apolipoproteína B (APOB), um gene necessário para a produção de proteínas apoB que formam lipoproteínas, as partículas responsáveis pelo transporte de colesterol e gorduras pelo corpo.
“Essas partículas são um dos principais responsáveis pelo acúmulo de placas nas artérias,” disse o autor sênior Zhao Zhang, Ph.D., Professor Assistente no Centro para a Genética da Defesa do Hospedeiro e Medicina Interna da UT Southwestern. “O que descobrimos é que a HELZ2 atua como um ponto de controle poderoso para determinar quantas partículas que transportam colesterol entram na corrente sanguínea.”
Como a HELZ2 Reduz o Colesterol Nocivo
A equipe descobriu que a HELZ2 atua encurtando a duração do RNA mensageiro (mRNA) da APOB dentro das células hepáticas. O RNA mensageiro carrega as instruções necessárias para as células produzirem proteínas. Quando a atividade da HELZ2 aumenta, a mensagem da APOB se decompõe mais rapidamente, resultando em uma produção menor de proteínas apoB e em menos lipoproteínas que transportam colesterol entrando no sangue.
“A maioria das pesquisas anteriores se concentrou no que acontece com a apoB após sua produção,” disse Yiao Jiang, Ph.D., pesquisador pós-doutoral no Zhang Lab e coautor do estudo. “O que nos surpreendeu é que a HELZ2 atua muito mais cedo, controlando quanto tempo a ‘mensagem’ da apoB sobrevive antes que a proteína seja até mesmo produzida.”
Para descobrir o papel da HELZ2, os pesquisadores utilizaram um sistema de triagem genética em larga escala desenvolvido pelo laureado com o Prêmio Nobel Bruce Beutler, M.D., Diretor do Centro para a Genética da Defesa do Hospedeiro e Professor de Imunologia e Medicina Interna na UT Southwestern. Ao estudar um acúmulo incomum de gordura nos fígados de camundongos, os cientistas identificaram uma mutação de ganho de função que aumentou a atividade da HELZ2 e reduziu a estabilidade do mRNA da APOB no fígado.
Menor Colesterol no Sangue, Mas Mais Gordura no Fígado
Os camundongos portadores da mutação da HELZ2 produziram menos lipoproteínas, incluindo LDL (lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos, em sua corrente sanguínea. Os animais também mostraram maior proteção contra a aterosclerose, a doença que entope as artérias e está ligada a ataques cardíacos e derrames.
No entanto, mais gordura se acumulou em seus fígados. Os camundongos sem a mutação mostraram o efeito oposto, destacando um delicado equilíbrio entre o colesterol circulante no sangue e a gordura armazenada no fígado.
“Podemos pensar na HELZ2 como uma espécie de botão que controla a relação entre o fígado e a corrente sanguínea,” disse Dr. Zhang. “Aumentá-la reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado. Diminuí-la faz o oposto. Esse equilíbrio torna a HELZ2 particularmente interessante como um possível alvo terapêutico.”
Uma Potencial Alternativa aos Estatinas
As estatinas continuam sendo os medicamentos mais amplamente prescritos para a redução do colesterol e diminuição do risco de doenças cardíacas. Contudo, os pesquisadores afirmam que a descoberta da HELZ2 aponta para uma abordagem completamente diferente de controle das partículas de colesterol nocivas.
Em vez de focar no colesterol depois que já foi produzido, a HELZ2 influencia o processo na fase das instruções genéticas, antes que as proteínas sejam até mesmo formadas. Os cientistas acreditam que ajustar cuidadosamente a atividade da HELZ2 poderia, no futuro, ajudar a reduzir os níveis perigosos de colesterol, ao mesmo tempo que oferece novas estratégias para tratar a doença hepática gordurosa.
“A ideia de que podemos controlar a apoB no nível do RNA representa uma mudança significativa em nossa forma de pensar sobre a regulação do colesterol,” disse Dr. Zhang. “Isso nos dá uma nova alavanca molecular — e potencialmente uma nova coleção de ferramentas — para enfrentar essas condições.”
Dr. Beutler, um Professor Regente, compartilhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 por descobrir uma importante família de receptores encontrados em células imunológicas. Ele ocupa a Cátedra Distinta Raymond e Ellen Willie em Pesquisa do Câncer, em Memória de Laverne e Raymond Willie, Sr. Dr. Beutler também é membro do Centro Comprehensive Cancer Center Harold C. Simmons.
A pesquisa foi apoiada por subsídios do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Institutos Nacionais de Saúde (R00DK115766 e R01DK130959).
