Cientistas descobrem por que o ozempic pode não funcionar para algumas pessoas

O estudo descobriu que aproximadamente 10% das pessoas apresentam variantes genéticas ligadas a um fenômeno conhecido como resistência ao GLP-1. Indivíduos com essas variantes parecem produzir níveis mais altos do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, mas esse hormônio não parece funcionar tão efetivamente em seus corpos.

Os pesquisadores se concentraram no controle do açúcar no sangue e não chegaram a conclusões definitivas sobre os efeitos na perda de peso. Medicamentos como Ozempic e Wegovy são geralmente prescritos em doses mais altas para o tratamento da obesidade do que para o manejo da diabetes, e mais estudos são necessários para determinar se os mesmos fatores genéticos influenciam os resultados de perda de peso.

Publicada na Genome Medicine, a pesquisa reuniu cientistas de vários países ao longo de 10 anos. O trabalho incluiu experimentos em humanos e camundongos, além de análises de dados de ensaios clínicos envolvendo medicamentos para diabetes.

“Em alguns dos ensaios, vimos que indivíduos que tinham essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento”, disse Anna Gloyn, DPhil, professora de pediatria e genética na Stanford Medicine e uma das autoras sêniores do estudo. Nesse estágio, os médicos frequentemente considerariam mudar o plano de tratamento do paciente. Identificar prováveis respondentes antecipadamente poderia ajudar os pacientes a alcançar a terapia mais eficaz mais rapidamente e aproximar o tratamento da diabetes da medicina de precisão, afirmou.

O outro autor sênior do estudo é Markus Stoffel, MD, PhD, professor de doenças metabólicas no Institute of Molecular Health Sciences da ETH Zurich, na Suíça. Os autores principais incluem Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, um endocrinologista e pesquisador clínico na Adelaide University, na Austrália, e ex-trainee de Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-trainee de Stoffel.

“Quando trato pacientes na clínica de diabetes, vejo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1 e é difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para podermos usar a genética de uma pessoa para nos ajudar a melhorar esse processo de tomada de decisão.”

Cientistas Investigam um Mistério sobre Medicamentos para Diabetes

Essa pesquisa representa o primeiro exame detalhado da resistência ao GLP-1, mas os cientistas ainda não sabem exatamente o que a causa.

“Essa é a questão milionária”, disse Gloyn. “Nós já checamos essa enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensamos que a resistência ao GLP-1 poderia ocorrer. Não importa o que fizemos, não conseguimos identificar precisamente o porquê da resistência.”

A equipe se concentrou em duas variantes genéticas que reduzem a atividade de uma enzima chamada PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monooxigenase). Essa enzima desempenha um papel único no corpo, uma vez que ativa uma variedade de hormônios, inclusive o GLP-1.

“A PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante, pois é a única enzima que temos capaz de um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos”, disse Gloyn.

“Pensamos que, se você tem um problema com essa enzima, haverá múltiplos aspectos da sua biologia que não estão funcionando corretamente.”

Pesquisas anteriores já mostraram que variantes da PAM ocorrem com mais frequência em pessoas com diabetes. Gloyn também demonstrou que essas variantes prejudicam a capacidade do pâncreas de liberar insulina. Os pesquisadores queriam determinar se as mesmas mudanças genéticas também afetavam o GLP-1, um hormônio liberado pelo intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após a ingestão de alimentos, estimulando a produção de insulina, retardando o esvaziamento do estômago e reduzindo o apetite. Os agonistas do receptor GLP-1 atuam imitando esse hormônio.

Uma Descoberta Inesperada sobre os Níveis de GLP-1

Para investigar, os pesquisadores recrutaram adultos com e sem uma variante da PAM conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada, e amostras de sangue foram coletadas a cada cinco minutos ao longo de um período de quatro horas. O estudo envolveu pessoas sem diabetes para reduzir a influência de outros fatores que poderiam afetar os resultados.

Os cientistas inicialmente esperavam que os participantes com a variante PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1 porque o hormônio poderia ser menos estável sem a devida amidação.

“O que realmente vimos foram níveis aumentados de GLP-1”, disse Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar.”

“Apesar de as pessoas com a variante PAM terem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não vimos evidências de uma maior atividade biológica. Elas não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Mais GLP-1 era necessário para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que elas eram resistentes ao GLP-1.”

Estudos em Camundongos Confirmam Resistência ao GLP-1

Os achados foram tão inesperados que os pesquisadores passaram vários anos testando se o resultado era real.

“Nós não conseguíamos entender isso, por isso procuramos de várias formas possíveis para verificar se essa era realmente uma observação robusta”, disse Gloyn.

Para verificar os achados, a equipe se juntou a cientistas em Zurique que desenvolveram camundongos sem o gene PAM. Esses animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1. Eles tinham níveis elevados de GLP-1, mas o hormônio era menos eficaz no controle do açúcar no sangue.

Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, que é a velocidade com que os alimentos deixam o estômago. Esse efeito contribui tanto para a regulação do açúcar no sangue quanto para a perda de peso. Os camundongos sem o gene PAM mostraram um esvaziamento gástrico mais rápido, e o tratamento com um agonista do receptor GLP-1 não conseguiu retardar o processo.

Os pesquisadores também detectaram respostas mais fracas ao GLP-1 tanto no pâncreas quanto no trato digestivo desses camundongos. No entanto, os níveis dos próprios receptores de GLP-1 permaneceram inalterados.

Trabalhando com cientistas em Copenhague, os pesquisadores demonstraram ainda que os defeitos na PAM não interferem na ligação do GLP-1 ao seu receptor nem na sinalização a nível do receptor. Esses achados sugerem que a origem da resistência ao GLP-1 provavelmente ocorre mais adiante no caminho biológico.

Variações Genéticas Afetam a Resposta ao Medicamento para Diabetes

A equipe examinou em seguida se a resistência ao GLP-1 influenciava os resultados do tratamento no mundo real.

Utilizando dados de três ensaios clínicos que incluíram 1.119 participantes com diabetes, os pesquisadores descobriram que as pessoas portadoras de variantes da PAM geralmente apresentavam uma resposta menos eficaz aos agonistas do receptor GLP-1. Seus níveis de HbA1c, uma medida do controle do açúcar no sangue a longo prazo, melhoraram menos do que os não-portadores.

Após seis meses de tratamento, aproximadamente 25% dos participantes sem as variantes atingiram as metas recomendadas para HbA1c. Entre os portadores da variante p.S539W, apenas 11,5% alcançaram esses objetivos. Para os portadores da variante p.D563G, o número foi de 18,5%.

É importante destacar que as variantes genéticas não pareciam afetar as respostas a vários outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e medicamentos DPP-4i.

“O que foi realmente impressionante foi que não vimos efeito de ter uma variante na sua resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam através da farmacologia do receptor GLP-1.”

Dois ensaios adicionais patrocinados por farmacêuticas produziram resultados diferentes, com portadores e não-portadores respondendo de forma semelhante. Esses estudos envolveram agonistas do receptor GLP-1 de longa ação, que podem ser mais capazes de superar a resistência ao GLP-1, segundo Gloyn.

Perguntas Permanecem sobre Perda de Peso e Tratamentos Futuros

A equipe de pesquisa detectou pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 quase uma década atrás, muito antes de os medicamentos GLP-1 se tornarem amplamente conhecidos por sua capacidade de promover a perda de peso.

Apenas dois dos ensaios clínicos incluíram dados sobre perda de peso. Esses resultados mostraram que não houve diferenças entre pessoas com e sem variantes da PAM, mas as evidências disponíveis eram limitadas demais para se tirar conclusões firmes.

Gloyn observou que grandes quantidades de dados genéticos de ensaios clínicos provavelmente já existem e poderiam ajudar a responder perguntas importantes sobre por que algumas pessoas respondem mal às terapias com GLP-1.

“É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos de seus participantes”, disse ela. “Para os novos medicamentos GLP-1, seria útil verificar se há variantes genéticas, como as variantes na PAM, que expliquem os respondentes deficientes aos seus medicamentos.”

Embora o mecanismo biológico permaneça incerto, Gloyn acredita que a resposta provavelmente seja complexa e influenciada por múltiplos fatores. Ela compara a situação à resistência à insulina, que os pesquisadores ainda não compreendem completamente apesar de décadas de estudo.

Mesmo assim, tratamentos foram desenvolvidos para ajudar a superar a resistência à insulina, levantando a possibilidade de que abordagens semelhantes possam eventualmente ser criadas para a resistência ao GLP-1.

“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores da insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de longa ação, que evitem a resistência ao GLP-1”, disse ela.

Pesquisadores da Universidade de Oxford, Universidade de Dundee, Universidade de Copenhague, Universidade da Colúmbia Britânica, Hospital Churchill, Universidade de Newcastle, Universidade de Bath e Universidade de Exeter também contribuíram para o estudo.

A pesquisa recebeu financiamento da Wellcome, do Medical Research Council, do Programa Horizonte 2020 da União Europeia, dos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), do Oxford Biomedical Research Centre do National Institute for Health Research, dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, da Fundação Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim e Diabetes Australia.