Cientistas descobriram o interruptor oculto que alimenta a inflamação cerebral na doença de Alzheimer

Pesquisadores do Scripps Research agora identificaram um mecanismo molecular que parece desempenhar um papel crucial nesse processo. Utilizando células cerebrais humanas afetadas por Alzheimer e outros modelos experimentais, a equipe descobriu uma alteração química que pode acelerar a resposta imunológica do cérebro. Os resultados, publicados na revista Cell Chemical Biology, revelam uma nova e promissora direção para futuros tratamentos da doença de Alzheimer.

Uma Proteína Essencial Associada à Inflamação Cerebral

O estudo focaliza uma proteína chamada STING, que normalmente faz parte do sistema de alerta precoce do corpo contra ameaças. Os pesquisadores descobriram que, na doença de Alzheimer, o STING passa por uma modificação química conhecida como S-nitrosilação (ou SNO, uma reação que envolve enxofre, oxigênio e nitrogênio). Essa alteração parece tornar a proteína excessivamente ativa, contribuindo para uma inflamação prejudicial.

Quando os cientistas bloquearam essa modificação química específica em um modelo de camundongo com Alzheimer, os níveis de neuroinflamação diminuíram.

“Este é um alvo terapêutico novo e importante para a doença de Alzheimer,” afirma o autor sênior Stuart Lipton, Cátedra Endowed Step Family Foundation no Scripps Research e neurologista clínico. “É empolgante ver que bloquear esse interruptor em camundongos reduz a inflamação e protege as conexões entre células cerebrais que são perdidas na doença de Alzheimer, especialmente porque encontramos o mesmo caminho ativado em amostras de cérebro humano afetadas pela doença e em modelos derivados de células-tronco humanas.”

A Descoberta de um Processo Químico Prejudicial

Mais de 30 anos atrás, Lipton descobriu o processo biológico conhecido como S-nitrosilação. Durante essa reação, uma molécula relacionada ao óxido nítrico (NO) se liga a um aminoácido cisteína dentro de uma proteína, criando o que os cientistas chamam de “SNO” e alterando o comportamento da proteína.

Trabalhos anteriores no laboratório de Lipton mostraram que esse processo pode ser desencadeado por fatores como envelhecimento, inflamação e exposições ambientais, incluindo poluição do ar e fumaça de incêndios florestais. Quando um grande número de proteínas é afetado, a interrupção resultante, descrita como uma “TEMPORADA SNO”, pode interferir na função celular normal.

Os pesquisadores relacionaram esse fenômeno a várias doenças, incluindo câncer, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.

Identificando o Interruptor da Doença de Alzheimer

Para o novo estudo, a equipe de Lipton concentrou-se no STING, pois pesquisas anteriores já o tinham relacionado à inflamação na doença de Alzheimer.

Comandada pela pesquisadora de pós-doutorado Lauren Carnevale, a equipe trabalhou em conjunto com o Professor John Yates III, um especialista renomado em espectrometria de massa e titular da Cátedra John Lytton Young Endowed Chair. Juntos, eles identificaram o local exato no STING onde ocorre a S-nitrosilação.

A investigação revelou que a reação atinge um componente específico da proteína chamado cisteína 148. Assim que esse local se torna S-nitrosilado, o STING começa a se agrupar em complexos maiores que ativam as respostas inflamatórias.

Os pesquisadores detectaram altos níveis dessa forma alterada, conhecida como SNO-STING, em tecidos cerebrais pós-morte de pessoas com a doença de Alzheimer. Níveis elevados também foram encontrados em células imunológicas cerebrais humanas cultivadas em laboratório e expostas a proteínas relacionadas ao Alzheimer, além de em um modelo de camundongo da doença.

Um Ciclo Auto-Sustentável de Inflamação

A equipe também descobriu que aglomerados de proteínas frequentemente associados à doença de Alzheimer, incluindo amiloide-beta e alfa-sinucleína, podem desencadear a S-nitrosilação do STING.

Essa descoberta sugere que a inflamação pode ficar presa em um ciclo repetido. Agregados de proteínas, juntamente com fatores de envelhecimento e ambientais, podem iniciar uma inflamação que gera óxido nítrico. Esse óxido nítrico, por sua vez, pode promover a S-nitrosilação do STING, o que leva a ainda mais inflamação e amplifica ainda mais o processo.

Para testar se interromper esse ciclo poderia ajudar, os pesquisadores engenheiraram uma versão do STING que não possuía cisteína 148 e, portanto, não poderia passar pela S-nitrosilação.

Quando essa proteína modificada foi introduzida em um modelo de camundongo com Alzheimer, as células imunes cerebrais mostraram níveis de inflamação muito mais baixos. Além disso, as sinapses que conectam as células nervosas foram protegidas da deterioração. Preservar essas conexões está fortemente associado à proteção contra o declínio cognitivo observado na demência.

Uma Potencial Nova Estratégia de Tratamento

“O que torna esse alvo particularmente promissor é que podemos silenciar a superativação patológica do STING sem desligar a resposta imunológica normal,” afirma Lipton. “Ainda precisamos do STING para nos proteger contra infecções, e quando direcionamos a cisteína 148, não estamos bloqueando toda a molécula; estamos apenas impedindo que o STING se torne superativado.”

A equipe de pesquisa está atualmente desenvolvendo pequenas moléculas projetadas para bloquear a cisteína 148 e planeja avaliá-las em futuros estudos pré-clínicos.

Além de Lipton, Carnevale e Yates, os autores do estudo “A regulação redox das vias neuroinflamatórias contribui para danos no cérebro de Alzheimer,” incluem Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich e Amanda J. Roberts do Scripps Research.

Esse trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (R35 AG071734, U01 AG088679, RF1 AG057409, R01 AG078756, R01 AG056259, R01 DA048882, DP1 DA041722 e R01 AG077046), e pelo Departamento de Defesa dos EUA / Departamento do Exército dos EUA (AR230101).