Cientistas invertem o Alzheimer em camundongos com nanotecnologia inovadora

O trabalho foi liderado por cientistas do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e do Hospital West China da Universidade de Sichuan (WCHSU), em colaboração com parceiros no Reino Unido. Os resultados foram publicados na revista Signal Transduction and Targeted Therapy.

Em vez de se concentrar diretamente nos neurônios danificados, os cientistas direcionaram seus esforços para a barreira hematoencefálica (BHE), uma rede protetora de células e vasos sanguíneos que controla a passagem de substâncias para dentro e fora do cérebro. Na doença de Alzheimer, esse sistema se deteriora gradualmente, permitindo que proteínas nocivas se acumulem e danifiquem a função cerebral ao longo do tempo.

Os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas chamadas “fármacos supramoleculares” para ajudar a restaurar essa barreira e reiniciar a capacidade do cérebro de remover resíduos.

Restaurando o Sistema de Limpeza do Cérebro

O cérebro humano consome uma quantidade enorme de energia. Em adultos, ele utiliza cerca de 20% do total de energia do corpo, enquanto em crianças esse número pode chegar a 60%. Para atender a essas demandas, o cérebro depende de uma densa rede de vasos sanguíneos. Cientistas estimam que o cérebro possui cerca de um bilhão de capilares, com quase cada neurônio conectado a seu próprio suprimento de sangue.

Há evidências crescentes de que esses vasos sanguíneos desempenham um papel muito mais significativo na demência do que se pensava anteriormente. Muitos pesquisadores agora acreditam que os danos vasculares não são apenas um efeito colateral da doença de Alzheimer, mas podem impulsionar ativamente sua progressão. Estudos recentes também associaram a quebra da barreira hematoencefálica ao declínio cognitivo precoce e ao aumento do acúmulo de proteínas tóxicas.

Em condições saudáveis, a barreira hematoencefálica ajuda a eliminar produtos residuais do cérebro, enquanto bloqueia substâncias nocivas como toxinas e patógenos. Uma das proteínas de resíduos mais críticas é a amiloide-β (Aβ), material pegajoso que forma placas associadas à doença de Alzheimer.

Nos pacientes com Alzheimer, o sistema de eliminação de resíduos do cérebro começa a falhar. À medida que a amiloide-β se acumula, os neurônios sofrem danos, e os problemas de memória se agravam.

Redução das Placas de Alzheimer em Questão de Horas

Para testar a nova terapia, os pesquisadores usaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem altos níveis de amiloide-β e apresentam declínio cognitivo progressivo semelhante à doença de Alzheimer em humanos.

Os animais receberam apenas 3 doses das nanopartículas. Os efeitos foram visíveis rapidamente.

“Apenas 1h após a injeção, observamos uma redução de 50-60% na quantidade de Aβ dentro do cérebro”, explica Junyang Chen, coautor principal do estudo, pesquisador do Hospital West China da Universidade de Sichuan e estudante de doutorado na University College London (UCL).

Os resultados em longo prazo foram ainda mais impressionantes. Os cientistas acompanharam os animais por meses, utilizando testes de comportamento e memória para avaliar diferentes estágios da progressão da doença.

Em um experimento, os pesquisadores trataram um camundongo de 12 meses (equivalente a um humano de 60 anos) e o avaliaram seis meses depois. Nesse ponto, o animal era aproximadamente comparável a um humano de 90 anos. Apesar da idade, o camundongo se comportava de forma semelhante a um animal saudável, sem sinais de declínio relacionado ao Alzheimer.

“O efeito a longo prazo vem da restauração da vasculatura do cérebro. Acreditamos que funciona como uma cascata: quando espécies tóxicas como a amiloide-beta (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura consegue funcionar novamente, ela começa a eliminar Aβ e outras moléculas nocivas, permitindo que todo o sistema recupere seu equilíbrio. O notável é que nossas nanopartículas atuam como um medicamento e parecem ativar um mecanismo de retroalimentação que traz essa via de eliminação de volta aos níveis normais”, disse Giuseppe Battaglia, Professor de Pesquisa ICREA no IBEC, Investigador Principal do Grupo de Bionica Molecular e líder do estudo.

Funcionamento das Nanopartículas

Um dos principais focos do estudo foi uma proteína chamada LRP1, que atua como um sistema de transporte molecular na barreira hematoencefálica. Normalmente, a LRP1 reconhece a amiloide-β, se liga a ela e a transporta para fora do cérebro e para a corrente sanguínea para eliminação.

Mas esse processo é delicado. Se a LRP1 se ligar à amiloide-β com muita força, a maquinaria de transporte se sobrecarrega e quebra. Se a interação for muito fraca, a eliminação de resíduos não ocorre de maneira eficiente o suficiente. De qualquer forma, a amiloide-β começa a se acumular no cérebro.

As nanopartículas supramoleculares foram projetadas para imitar as moléculas naturais que interagem com a LRP1. Ao fazer isso, as partículas parecem “reiniciar” o sistema de transporte, permitindo que a amiloide-β seja eliminada do cérebro novamente.

Os pesquisadores afirmam que essa estratégia se difere de muitas terapias tradicionais para Alzheimer porque se concentra em restaurar a própria infraestrutura do cérebro, em vez de atacar diretamente as placas.

Essa ideia ganhou força nos últimos anos. Cientistas cada vez mais veem a doença de Alzheimer como uma condição tanto neurológica quanto vascular, com o fluxo sanguíneo interrompido e danos à barreira hematoencefálica contribuindo para a propagação de proteínas tóxicas.

Um Tipo Diferente de Nanomedicina

A maioria das abordagens de nanomedicina utiliza nanopartículas como veículos de entrega para transportar medicamentos ao corpo. Neste caso, as nanopartículas em si constituem a terapia.

A equipe de pesquisa criou as partículas utilizando um processo de engenharia molecular de baixo para cima que permitiu controlar de maneira precisa seu tamanho e o número de ligantes em sua superfície. Essa precisão ajudou as partículas a interagir com receptores nas membranas celulares de maneiras altamente específicas.

Ao influenciar como esses receptores se movem e funcionam, as nanopartículas melhoraram a eliminação da amiloide-β e ajudaram a restaurar a atividade saudável dos vasos sanguíneos no cérebro.

Os pesquisadores acreditam que essa abordagem pode eventualmente complementar outras terapias para Alzheimer, incluindo medicamentos anticorpo anti-amiloide. Um dos maiores problemas enfrentados pelas terapias atuais é conseguir transportar medicamentos suficientes através da barreira hematoencefálica de maneira segura e eficiente.

Outras tecnologias experimentais também estão explorando maneiras de superar esse desafio, incluindo sistemas de entrega baseados em ultrassom, moléculas “shuttle” para o cérebro e plataformas adicionais de nanopartículas projetadas para atravessar a barreira de forma mais eficaz.

Próximos Passos

Embora os achados sejam promissores, a pesquisa ainda está na fase de testes em animais. Muitas terapias para Alzheimer que funcionaram em camundongos falharam posteriormente em ensaios clínicos com humanos.

Mesmo assim, especialistas afirmam que o estudo destaca uma área cada vez mais importante na pesquisa sobre Alzheimer: a restauração da saúde dos vasos sanguíneos do cérebro e dos sistemas de remoção de resíduos.

“Nosso estudo demonstrou uma eficácia notável na obtenção de remoção rápida da Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e levando a uma reversão notável da patologia do Alzheimer”, conclui Lorena Ruiz Perez, pesquisadora do grupo de Bionica Molecular do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e Professora Assistente Serra Hunter na Universidade de Barcelona (UB).

O projeto envolveu pesquisadores do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), Hospital West China da Universidade de Sichuan, Hospital West China de Xiamen da Universidade de Sichuan, University College London, Laboratório Chaves de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, Universidade de Barcelona, Academia Chinesa de Ciências Médicas e Instituição Catalã de Pesquisa e Estudos Avançados (ICREA).