Cientistas do MIT descobrem uma forma de rejuvenescer o sistema imunológico à medida que envelhecemos

Para lidar com esse declínio relacionado à idade, cientistas do MIT e do Broad Institute desenvolveram um método para reprogramar temporariamente as células do fígado, fortalecendo a performance das células T. O objetivo é compensar a redução na produção do timo, o órgão responsável pela maturação das células T.

No estudo, a equipe utilizou mRNA para entregar três fatores importantes que auxiliam na sobrevivência das células T. Com essa abordagem, conseguiram rejuvenecer os sistemas imunológicos de camundongos. Os camundongos mais velhos que receberam o tratamento produziram populações de células T maiores e mais variadas após a vacinação, além de apresentarem respostas melhoradas à imunoterapia contra o câncer.

Os pesquisadores afirmam que se essa estratégia puder ser adaptada para pacientes, ela pode ajudar as pessoas a manter uma saúde melhor à medida que envelhecem.

“Se conseguirmos restaurar algo essencial, como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a ficarem livres de doenças por um período maior de suas vidas”, diz Feng Zhang, professor James e Patricia Poitras de Neurociência no MIT, que tem nomeações conjuntas nos departamentos de Ciências Cognitivas e do Cérebro e Engenharia Biológica.

Zhang é também investigador do Instituto McGovern de Pesquisa Cerebral no MIT, membro do núcleo no Broad Institute do MIT e Harvard, e é um investigador do Instituto Médico Howard Hughes. Ele é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorando do MIT, Mirco Friedrich, é o autor principal do artigo, que foi publicado na Nature.

O Timo e a Declinação das Células T com o Envelhecimento

O timo é um pequeno órgão localizado na frente do coração e é fundamental para construir um suprimento saudável de células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de filtragem que ajuda a criar um conjunto diversificado de células T. O timo também libera citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.

Entretanto, a partir da adolescência precoce, o timo começa a encolher. Esse processo é conhecido como involução tímica e reduz a capacidade do corpo de produzir novas células T. Por volta dos 75 anos, o timo se torna praticamente ineficaz.

“Conforme envelhecemos, o sistema imunológico começa a declinar. Queríamos pensar em como podemos manter esse tipo de proteção imunológica por um período mais longo, e isso nos levou a explorar maneiras de aumentar a imunidade,” afirma Friedrich.

Esforços anteriores para rejuvenescer o sistema imunológico frequentemente se concentraram em administrar fatores de crescimento das células T pela corrente sanguínea, mas essa abordagem pode causar efeitos colaterais prejudiciais. Outros pesquisadores estão investigando se células-tronco transplantadas poderiam ajudar a regenerar o tecido funcional do timo.

Uma Fábrica Temporária no Fígado Impulsionada por mRNA

A equipe do MIT escolheu uma estratégia diferente. Eles se perguntaram se seria possível estimular o corpo a criar uma “fábrica” temporária que produz os mesmos sinais estimulantes das células T que normalmente são feitos pelo timo.

“Nossa abordagem é mais sintética,” diz Zhang. “Estamos projetando o corpo para imitar a secreção de fatores tímicos.”

Eles selecionaram o fígado para essa função por várias razões. O fígado consegue produzir grandes quantidades de proteína mesmo na idade avançada. Além disso, é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que a muitos outros órgãos. Ademais, todo sangue circulante passa pelo fígado, incluindo as células T, tornando-o um local prático para liberar sinais de apoio imunológico na corrente sanguínea.

Para construir essa fábrica, os pesquisadores escolheram três sinais imunológicos envolvidos na maturação das células T. Eles codificaram esses fatores em mRNA e embalaram as sequências em nanopartículas lipídicas. Após a injeção na corrente sanguínea, as nanopartículas se acumularam no fígado. As hepatócitos absorveram o mRNA e começaram a produzir as proteínas codificadas.

Os três fatores entregues foram DLL1, FLT-3 e IL-7. Esses sinais ajudam as células T progenitoras imaturas a se desenvolverem em células T plenamente diferenciadas.

Benefícios da Vacinação e Imunoterapia do Câncer em Camundongos Mais Velhos

Experimentos com camundongos revelaram múltiplos resultados positivos. Em um dos testes, a equipe injetou as partículas de mRNA em camundongos de 18 meses, comparáveis aos humanos em seus 50 anos. Como o mRNA não permanece por muito tempo no corpo, a equipe administrou doses repetidas ao longo de quatro semanas para manter o fígado produzindo os fatores de forma consistente.

Após o tratamento, as populações de células T aumentaram substancialmente em tamanho e função.

A equipe então examinou se a abordagem melhorava as respostas às vacinas. Eles vacinaram camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada em claras de ovos, frequentemente usada para estudar reações imunológicas a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses que receberam o tratamento de mRNA antes da vacinação, o número de células T citotóxicas direcionadas à ovalbumina dobrou em comparação com camundongos não tratados da mesma idade.

Os pesquisadores também descobriram que o método de mRNA poderia fortalecer respostas à imunoterapia contra o câncer. Eles trataram camundongos de 18 meses com o mRNA, implantaram tumores e depois administraram um medicamento inibidor de ponto de verificação. Esse medicamento tem como alvo o PD-L1 e visa liberar as limitações do sistema imunológico para que as células T possam atacar as células tumorais de forma mais eficaz.

Os camundongos que receberam tanto o inibidor de ponto de verificação quanto o tratamento com mRNA apresentaram taxas de sobrevivência muito mais altas e viveram mais do que os camundongos que receberam o medicamento inibidor sem o tratamento de mRNA.

Os pesquisadores determinaram que todos os três fatores eram necessários para a melhoria imunológica. Nenhum fator isolado poderia reproduzir o efeito completo. A próxima etapa da equipe é testar a abordagem em modelos animais adicionais e procurar outros fatores de sinalização que possam fortalecer ainda mais a função imunológica. Eles também desejam investigar como o tratamento influencia outras células imunológicas, incluindo as células B.

Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon Macrae.

A pesquisa foi financiada em parte pelo Instituto Médico Howard Hughes, pelo K. Lisa Yang Brain-Body Center do MIT, pelos doadores do Broad Institute Programmable Therapeutics Gift, pela Pershing Square Foundation, pela família Phillips, J. e P. Poitras, e por uma Bolsa de Pós-Doutorado da EMBO.