Um novo medicamento pode interromper o Alzheimer antes do início da perda de memória

Em um novo estudo, cientistas da Northwestern identificaram uma subespécie altamente tóxica de oligômeros de beta-amiloide — aglomerados tóxicos de peptídeos — que parecem impulsionar várias das primeiras alterações no cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e ativação de células imunes.

O medicamento experimental, uma substância de pequeno tamanho chamada NU-9, reduziu essa subvariante tóxica de oligômeros de beta-amiloide e trouxe uma diminuição drástica dos danos causados em um modelo animal da doença de Alzheimer. Ao abordar essas mudanças no início da doença, os pesquisadores esperam que o NU-9 possa em última instância prevenir ou adiar significativamente o desencadeamento de eventos tóxicos que destruem os neurônios.

As descobertas apontam para uma nova estratégia potencial para o tratamento da doença em seus estágios iniciais — antes que a degeneração cognitiva e outros sintomas debilitantes se manifestem.

O estudo será publicado em 18 de dezembro na revista Alzheimer’s and Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

“A doença de Alzheimer começa décadas antes que os sintomas apareçam, com eventos iniciais como o acúmulo de oligômeros de beta-amiloide tóxicos dentro de neurônios, e células gliais tornando-se reativas muito antes da perda de memória ser evidente,” disse Daniel Kranz, autor principal do estudo. “Quando os sintomas aparecem, a patologia subjacente já está avançada. Esta é provavelmente uma das principais razões pelas quais muitos ensaios clínicos falharam. Eles começam muito tarde. Em nosso estudo, administramos o NU-9 antes do início dos sintomas, modelando essa janela precoce, pré-sintomática.”

Kranz é um recente graduado do programa de doutorado em Ciências Biológicas Interdisciplinares (IBiS) da Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern, onde é supervisionado pelo autor correspondente William Klein. Klein, professor de neurobiologia na Weinberg e cofundador da Acumen Pharmaceuticals, uma empresa que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico atualmente em ensaios clínicos que visa a subvariante de oligômeros de beta-amiloide identificada no estudo. Richard Silverman, um coautor chave do estudo, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou o pregabalina (Lyrica) para tratar fibromialgia, dor neuropática e epilepsia, é o Professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química da Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma empresa em fase de comercialização do NU-9 (agora chamado AKV9).

As promessas do NU-9

Concebido há cerca de 15 anos, o NU-9 surgiu como parte do esforço de vários anos de Silverman para descobrir um composto de pequeno tamanho capaz de evitar o acúmulo de agregados proteicos tóxicos em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 demonstrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando as proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, ele recebeu aprovação da Associação Americana de Alérgicas para iniciar ensaios clínicos em humanos para ELA.

No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz demonstraram que o NU-9 também poderia tratar efetivamente a doença de Alzheimer. No estudo anterior, o NU-9 mostrou capacidade de eliminar oligômeros de beta-amiloide tóxicos em células cerebrais cultivadas no laboratório provenientes do hipocampo, uma região crítica para aprendizado e memória.

“Em ambas as doenças, ELA e Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas,” disse Klein. “As células têm um mecanismo para eliminar essas proteínas, mas ele fica danificado em doenças degenerativas como ELA e Alzheimer. O NU-9 está resgatando a via que salva a célula.”

Intervenção precoce

Para investigar mais a fundo o potencial do medicamento para tratar a doença de Alzheimer, a equipe desejou avaliar sua eficácia em interromper os danos iniciais. No novo estudo, os pesquisadores administraram NU-9 a um modelo animal pré-sintomático da doença de Alzheimer. Os camundongos receberam uma dose oral diária durante 60 dias.

Os resultados foram impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliose reativa inicial, uma reação inflamatória que normalmente começa muito antes que os sintomas apareçam. O número de oligômeros de beta-amiloide tóxicos ligados a astrócitos (células cerebrais em forma de estrelas que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também despencou. Além disso, uma forma anormal da proteína TDP-43 — um marco das doenças neurodegenerativas que está ligada ao comprometimento cognitivo — diminuiu drasticamente.

“Esses resultados são impressionantes,” disse Klein. “O NU-9 teve um efeito excepcional sobre a astrogliose reativa, que é a essência da neuroinflamação e está ligada ao estágio inicial da doença.”

As melhorias abrangeu várias regiões do cérebro, indicando que o NU-9 possui um efeito anti-inflamatório abrangente no cérebro.

Um culpado oculto

Durante a investigação dos efeitos do NU-9 no modelo animal pré-sintomático, a equipe de pesquisa encontrou um culpado inesperado. Por décadas, cientistas consideraram os oligômeros de beta-amiloide como mais tóxicos do que os fibrilos de beta-amiloide maiores que formam placas, que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros de beta-amiloide são iguais. Os cientistas da Northwestern descobriram uma subvariante unicamente problemática.

“Identificamos um subtipo distinto de oligômeros de beta-amiloide que aparece dentro de neurônios e em astrócitos reativos nas fases iniciais da doença,” disse Kranz. “Ele atua potencialmente como um instigador da patologia inicial do Alzheimer.”

Chamado ACU193⁺ porque é detectado pelo anticorpo ACU193, o subtipo é encontrado precocemente dentro de neurônios estressados, descobriram os cientistas. Em seguida, esses oligômeros parecem migrar para as superfícies de astrócitos próximos. Quando os oligômeros ACU193⁺ se ligam aos astrócitos, eles podem desencadear uma cascata de inflamação que se espalha por todo o cérebro, muito antes que a perda de memória comece.

Uma potencial profilaxia

O NU-9 visou e reduziu drasticamente esse subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser especialmente valioso nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, quando a intervenção é mais eficaz. Ao reduzir esse subtipo, o NU-9 pode potencialmente prevenir a ativação dos astrócitos.

Embora eles funcionem como os primeiros respondentes do cérebro, os astrócitos se tornam destrutivos quando forçados a um estado reativo. Esse comportamento destrutivo danifica as sinapses, libera moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Interromper esse processo pode ser uma das maneiras mais poderosas de desacelerar a progressão da doença de Alzheimer.

Kranz e Silverman compararam a estratégia a abordagens de intervenção precoce para prevenir câncer e doenças cardíacas.

“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar seus níveis de colesterol,” disse Silverman. “Se você tem colesterol alto, não significa que terá um ataque cardíaco em breve. Mas é hora de tomar medicamentos para baixar seus níveis de colesterol e prevenir que esse ataque cardíaco ocorra no futuro. O NU-9 poderia desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador sinalizando a doença de Alzheimer, então pode começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”

“Atualmente, há alguns testes diagnósticos sanguíneos iniciais para a doença de Alzheimer em desenvolvimento,” acrescentou Klein. “A promessa de melhores diagnósticos precoces — combinada com um medicamento que poderia deter a doença em seu progresso — é o objetivo.”

Atualmente, a equipe está testando o NU-9 em modelos adicionais da doença de Alzheimer, incluindo um modelo animal da doença de início tardio que reflete melhor o envelhecimento humano típico. Os pesquisadores também planejam acompanhar os animais por um período mais longo para determinar se os sintomas se desenvolvem nos animais tratados e examinar como a intervenção precoce com o NU-9 afeta a memória e a saúde dos neurônios ao longo do tempo.

O estudo, “Identificação de um subtipo de oligômero de beta-amiloide associado à glia e resgate da astrogliose reativa pelo inibidor NU-9,” foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde (subvenção AG061708).