Cientistas removem células zumbis e revertendo danos no fígado em camundongos

A pesquisa, publicada na Nature Aging, se concentra na senescência celular, um processo desencadeado pelo estresse em que as células param de se dividir, mas não morrem. Essas células persistentes, frequentemente chamadas de “células zumbis,” permanecem ativas nos tecidos e liberam um fluxo constante de sinais inflamatórios que podem prejudicar as células circundantes.

“Células senescentes são relativamente raras, mas pense nelas como um carro quebrado na 405,” disse Anthony Covarrubias, autor sênior do estudo e membro do Eli e Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research da UCLA. “Apenas um carro estacionado pode causar congestionamento por milhas. Agora imagine cinco ou dez deles se acumulando lentamente. É isso que essas células fazem em um tecido: mesmo um número pequeno causa enormes disrupções.”

Desvendando o Mistério dos Macrófagos

Durante anos, pesquisadores questionaram se os macrófagos, as células imunes que patrulham o corpo e limpam os detritos, poderiam se tornar senescentes. Muitos acreditavam que não podiam. Uma razão para a confusão é que macrófagos saudáveis já exibem algumas das mesmas características moleculares observadas nas células senescentes, tornando difícil distinguir entre estados normais e disfuncionais.

A equipe da UCLA abordou esse problema identificando uma assinatura molecular clara. Eles descobriram que a combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marca de forma confiável os macrófagos que estão verdadeiramente senescentes e não funcionam corretamente, enquanto ainda promovem inflamação nos tecidos vizinhos.

Usando esse marcador, os pesquisadores observaram uma mudança dramática com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos do fígado eram senescentes. Em camundongos mais velhos, esse número aumentou para entre 60 e 80%, correspondendo de perto ao aumento da inflamação crônica do fígado observado com o envelhecimento.

Colesterol como um Fator Chave

O envelhecimento não é o único fator por trás desse acúmulo. Os pesquisadores descobriram que o colesterol excessivo também pode empurrar os macrófagos para um estado senescente. Quando macrófagos saudáveis foram expostos a altos níveis de colesterol LDL em laboratório, eles pararam de se dividir, começaram a liberar proteínas inflamatórias e exibiram a mesma assinatura p21-TREM2.

“Fisiologicamente, os macrófagos podem lidar com o metabolismo do colesterol,” disse Ivan Salladay-Perez, autor principal do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Covarrubias. “Mas em um estado crônico, é patológico. E quando olhamos para a doença hepática gordurosa, que é impulsionada pela sobrealimentação e excesso de colesterol no sangue, esse colesterol excessivo parece ser um grande responsável pela população de macrófagos senescentes.”

Isso levanta uma possibilidade mais ampla de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico ao promover a senescência dos macrófagos não apenas no fígado, mas também em outros órgãos como o cérebro, coração e tecido adiposo.

Remoção de Células Senescentes Reverte Danos no Fígado

Para testar se a remoção dessas células poderia melhorar a saúde, a equipe tratou camundongos com ABT-263, um medicamento projetado para eliminar seletivamente células senescentes. Os efeitos foram dramáticos. Em camundongos alimentados com uma dieta rica em gorduras e colesterol, o tamanho do fígado caiu de cerca de 7% do peso corporal para um mais saudável de 4-5%. O peso corporal também caiu em cerca de 25%, diminuindo de aproximadamente 40 gramas para cerca de 30 gramas.

Os fígados tratados aparentavam ser menores e mais saudáveis, com uma cor vermelha normal, em comparação aos fígados aumentados e amarelados observados em animais não tratados.

Os resultados sugerem que a remoção de macrófagos senescentes sozinha pode produzir grandes melhorias metabólicas, mesmo sem alterar a dieta. “Isso me impressionou,” disse Salladay-Perez. “Eliminar células senescentes não apenas desacelera a doença hepática gordurosa – na verdade, a reverte.”

Evidências em Doença Hepática Humana

Para explorar se as descobertas se aplicam aos humanos, os pesquisadores analisaram um conjunto de dados genômicos existente a partir de biópsias hepáticas humanas. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes era significativamente mais alta em fígados doentes do que em fígados saudáveis. Isso sugere que a senescência dos macrófagos pode também contribuir para a doença hepática crônica em humanos.

A questão é especialmente urgente em Los Angeles, onde uma estimativa de 30-40% dos residentes é afetada pela doença hepática gordurosa, sendo as taxas ainda mais altas em comunidades latinas. As opções de tratamento permanecem limitadas, e ferramentas de detecção precoce ainda estão ausentes.

“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação,” disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo a doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Então, estamos realmente felizes em fazer alguns avanços na compreensão do que está impulsionando isso e identificar tipos celulares que podemos tentar atingir.”

Caminho para Novos Tratamentos e Impacto Mais Amplo

Embora o ABT-263 tenha funcionado em camundongos, ele é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja buscar compostos mais seguros que possam remover seletivamente macrófagos senescentes sem efeitos colaterais prejudiciais.

Eles também estão investigando se processos semelhantes ocorrem em outras doenças relacionadas à idade. No cérebro, por exemplo, microglia, que são os macrófagos do sistema nervoso central, podem se tornar senescentes em condições como a doença de Alzheimer ao se depararem com grandes quantidades de detritos celulares.

Um Mecanismo Comum de Envelhecimento e Doença

As descobertas apoiam a hipótese da gerociência, que propõe que um único processo subjacente de envelhecimento pode impulsionar múltiplas doenças. Neste caso, o acúmulo de macrófagos senescentes pode contribuir para condições que vão desde a doença hepática gordurosa até aterosclerose, Alzheimer e câncer.

“Se você realmente entender os mecanismos básicos que impulsionam a inflamação com o envelhecimento, pode direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas aterosclerose, Alzheimer e câncer,” disse Salladay-Perez. “Tudo se resume a entender como essas células surgem em primeiro lugar.”

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Glenn Foundation for Medical Research, pela American Federation for Aging Research e pelo UCLA-UCSD Diabetes Research Center.