Cientistas encontram uma forma mais segura de opioides para aliviar a dor

As descobertas mais recentes foram publicadas em 17 de dezembro na revista Nature, com o título “Agonistas seletivos para a liberação de GTP prolongam a eficácia analgésica dos opioides.” Um estudo complementar, “Caracterização da função de liberação de GTPγS de um receptor acoplado à proteína G,” foi publicado no mesmo dia na Nature Communications.

“Nosso objetivo de pesquisa é compreender como os opioides agem para que possamos, em última instância, oferecer opções mais seguras para dor crônica e desenvolver terapias para transtornos por uso de opioides,” disse a autora sênior Laura M. Bohn, PhD, vice-reitora associada para Pesquisa Básica e Translacional e professora de Farmacologia Molecular e Fisiologia na USF Health Morsani College of Medicine.

Como os Opioides Aliviam a Dor e Causam Danos

Os estudos se concentram em um grupo de compostos experimentais que aliviam a dor ao atuar nos receptores opioides mu. Esses receptores são proteínas presentes nas células nervosas que reduzem os sinais de dor quando ativados por opioides como a morfina.

No entanto, a ativação desses receptores também desencadeia efeitos colaterais graves. Drogas como a morfina podem diminuir a respiração, um efeito perigoso que contribui para mortes por overdose. A Dra. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que aliviem a dor sem provocar essas reações prejudiciais. Sua pesquisa revela maneiras previamente desconhecidas de como os receptores opioides se comportam quando diferentes drogas se ligam a eles.

Novas Perspectivas Sobre o Comportamento dos Receptores

Embora a pesquisa não deva resultar em um novo medicamento imediatamente, ela melhora significativamente a compreensão científica de como os receptores funcionam, afirmou Edward Stahl, PhD, professor assistente de Farmacologia Molecular e Fisiologia no Morsani College of Medicine e coautor correspondente do estudo, que recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde.

“Nossos manuscritos descrevem uma maneira única de como as drogas podem controlar os receptores,” disse o Dr. Stahl. “Fundamentalmente, saber mais sobre como os receptores funcionam é o primeiro passo para entender como medicá-los e como fazê-lo de forma mais segura. Se essa pesquisa for validada, ela acrescentará ao nosso conhecimento convencional sobre como os receptores funcionam e, mais importante, nossa capacidade de tratar a saúde e doenças humanas.”

Inversão do Sinal Opioide

Quando os opioides se ligam a um receptor, eles acionam uma sequência de eventos dentro da célula que leva ao alívio da dor e a efeitos colaterais. O uso a longo prazo de drogas como morfina, oxicodona e fentanil muitas vezes resulta em tolerância e depressão respiratória perigosa.

Os pesquisadores descobriram que o primeiro passo nesse processo de sinalização pode ser reversível. Alguns compostos parecem favorecer essa reação retrocedida em vez de impulsionar o processo para frente.

“Descobrimos que o primeiro passo da cadeia reacional é reversível, e que algumas drogas podem favorecer uma reação reversa em vez da reação direta,” disse a Dra. Bohn. “Estudamos duas novas substâncias químicas que favorecem fortemente o ciclo reverso e, quando administradas em doses não efetivas, podem aumentar o alívio da dor induzido por morfina e fentanil sem intensificar os efeitos de supressão respiratória.”

Estruturas Promissoras, Não Medicamentos Finais

As novas moléculas estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais altas, ainda suprimem a respiração e não foram testadas quanto à toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados a opioides. Mesmo assim, fornecem orientações valiosas para o design de futuros medicamentos.

“Elas fornecem a estrutura para a construção de novos medicamentos,” afirmou a Dra. Bohn.

Avanços Baseados em Descobertas Anteriores

O laboratório da Dra. Bohn identificou anteriormente um composto conhecido como SR-17018. Diferente dos opioides tradicionais, o SR-17018 não causa supressão respiratória ou tolerância. Ele ativa o mesmo receptor opioide que é alvo da morfina, oxicodona e fentanil, mas se liga de uma forma diferente que mantém o receptor disponível para os próprios químicos naturais do corpo que aliviam a dor.

Embora o SR-17018 também favoreça a direção de sinalização reversa, os pesquisadores acreditam que outras características contribuem para seu perfil de segurança aprimorado.

“Por essa razão,” disse a Dra. Bohn, “usaremos nossas novas descobertas para aprimorar o SR-17018.”

Implicações Mais Amplas Além do Alívio da Dor

A pesquisa pode influenciar o desenvolvimento de medicamentos além dos opioides. Outros receptores, incluindo o receptor de serotonina 1A, também podem ser ativados em direção inversa. De acordo com a Dra. Bohn, “este é um alvo importante para medicamentos em distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose.”

Contexto Dentro da Crise dos Opioides

Essas descobertas surgem em meio a uma emergência de saúde pública relacionada ao abuso de opioides. Dados mostram que os opioides estiveram envolvidos em 68% das mortes por overdose em 2024, com fentanil e outros opioides sintéticos representando 88% dessas fatalidades.

A Dra. Bohn, uma expert reconhecida internacionalmente em farmacologia molecular e neurobiologia, recentemente se juntou à USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa inovadora sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos para medicamentos no corpo humano.

Seu laboratório desempenhou um papel fundamental em revelar como a sinalização seletiva em receptores opioides pode reduzir a dor sem causar supressão respiratória ou tolerância. Essas descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opioides e aproximam os pesquisadores do desenvolvimento de tratamentos para dor mais seguros e não viciante.