Cientistas da USC descobrem um gatilho oculto do Alzheimer e uma possível forma de interrompê
Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia descobriram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. As descobertas, publicadas na revista Nature npj Drug Discovery, enfocam uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação dentro do cérebro.
A equipe da USC relacionou a atividade elevada de cPLA2 ao risco de Alzheimer ao estudar pessoas que possuem o gene APOE4, o fator de risco genético mais forte conhecido para a doença. Embora muitos portadores de APOE4 nunca desenvolvam Alzheimer, os pesquisadores descobriram que aqueles com maior atividade de cPLA2 tinham mais chances de experimentar a doença.
Como a cPLA2 também apoia a função cerebral saudável, os cientistas precisaram encontrar uma maneira de reduzir sua atividade nociva sem desligar completamente a enzima. Outro desafio foi identificar compostos pequenos o suficiente para cruzar a barreira hematoencefálica, de modo que pudessem atingir o cérebro de maneira eficaz.
“Neste estudo, identificamos compostos que atuam de forma seletiva sobre a cPLA2, com efeitos mínimos sobre enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para a função celular normal”, disse o autor sênior Hussein Yassine, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos celulares e animais, a atividade de cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, indicando que os compostos são potentes em sistemas relevantes para o cérebro.”
Triagem de Bilhões de Moléculas em Busca de Candidatos a Medicamentos para Alzheimer
Para buscar tratamentos potenciais, os pesquisadores utilizaram métodos de triagem computacional em grande escala para avaliar bilhões de moléculas possíveis. A equipe priorizou compostos que se previu que atacassem seletivamente a cPLA2, entrassem no cérebro e permanecessem ativos em condições biologicamente relevantes. Os métodos de triagem foram desenvolvidos por Vsevolod “Seva” Katritch, do USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences e do USC Michelson Center for Convergent Bioscience.
Após restringir a lista dos candidatos, o farmacologista Stan Louie, da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Alfred E. Mann da USC, liderou os esforços para preparar os compostos para testes em modelos animais e medir quão eficazmente eles alcançaram o cérebro.
Um inibidor de cPLA2 se destacou como o candidato líder após reduzir a ativação prejudicial de cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados Promissores em Estudos Preliminares com Cérebro e Animais
Em estudos com camundongos, o composto cruzou com sucesso a barreira hematoencefálica e influenciou as vias neuroinflamatórias associadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que inibir seletivamente a cPLA2 pode representar uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos.
“Nosso objetivo é descobrir se direcionar a inflamação pode alterar o risco de Alzheimer — particularmente em portadores de APOE4”, disse Yassine. “Esta próxima fase foca não em promessas, mas em determinar cuidadosamente se a modulação desta via é segura, viável e, em última instância, significativa para a doença humana.”
Além de Yassine, Louie e Katritch, o estudo foi liderado pelos co-primeiros autores Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da USC. Outros colaboradores incluíram Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518, e P30AG066530); pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (R01GM147537); pelo Departamento de Defesa (W81XWH2110740), pela Fundação para Descoberta de Medicamentos para Alzheimer (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das fundações Vranos e Tiny e de Lynne Nauss.
Divulgação: Yassine, Katritch e Louie são fundadores da PeBRx, uma empresa desenvolvendo inibidores de cPLA2. Nenhum dos outros autores relatou interesses conflitantes.
