Organoides humanos revelam como reverter danos nervosos irreversíveis
Cientistas da Universidade de Cambridge desenvolveram sistemas minúsculos de cérebro e medula espinhal cultivados em laboratório que imitam como os sinais de movimento se deslocam pelo sistema nervoso humano. Com este modelo, a equipe descobriu que danos nos nervos, antes considerados permanentes, podem na verdade ser reversíveis em determinadas condições.
À medida que o corpo humano se desenvolve de um embrião para um feto e, posteriormente, para um recém-nascido, os neurônios formam redes complexas de comunicação entre o cérebro e a medula espinhal. Esses sinais se deslocam por meio de axônios, as longas fibras nervosas que permitem que os neurônios enviem mensagens e controlem o movimento muscular.
Com o passar do tempo, no entanto, o sistema nervoso central perde em grande parte sua capacidade de regenerar axônios danificados. Como consequência, lesões no cérebro ou na medula espinhal geralmente se tornam permanentes, resultando em sérias incapacidades, como paralisia ou perda de movimento. Essa perda de capacidade regenerativa também está ligada a doenças neurológicas, incluindo a doença do neurônio motor e a esclerose múltipla.
Modelos Miniaturizados de Cérebro e Medula Espinhal Humanos
Em 2021, o Dr. András Lakatos e sua equipe da Universidade de Cambridge criaram modelos miniaturizados de cérebro humano utilizando células-tronco retiradas de pacientes. Esses “organoides cerebrais” do tamanho de uma ervilha se assemelhavam a partes do córtex cerebral e permitiram que os pesquisadores estudassem as mudanças moleculares associadas à doença do neurônio motor e explorassem maneiras de preveni-las.
Agora, em um novo estudo publicado na revista Cell Reports, os pesquisadores ampliaram esse trabalho ao construir uma versão reduzida do sistema conectado de cérebro e medula espinhal humanos.
Como o cérebro e a medula espinhal são estruturas distintas, mas interconectadas no corpo, a equipe manteve os organoides fisicamente separados no laboratório. Eles então observaram os axônios do tecido cerebral crescendo pela lacuna e se conectando ao tecido da medula espinhal. O circuito neural resultante era funcional o suficiente para provocar contrações em pequenos agrupamentos de células musculares.
Declínio da Regeneração Neural Durante o Desenvolvimento
Os cientistas mantiveram esses sistemas miniaturizados no laboratório por mais de um ano. Eles descobriram que até cerca do dia 150 de desenvolvimento, correspondendo aproximadamente ao meio da gestação, axônios danificados ainda podiam se regenerar. Após esse ponto, os neurônios mostraram uma grande diminuição em sua capacidade de regeneração.
George Gibbons, do Departamento de Neurociências Clínicas da Universidade de Cambridge e primeiro autor do estudo, afirmou: “Os neurônios retirados de organoides menos maduros regeneraram longas fibras após a lesão, mas aqueles oriundos de organoides mais maduros apresentaram uma queda acentuada em sua capacidade regenerativa. Em outras palavras, a baixa regeneração está embutida nos neurônios humanos à medida que eles amadurecem no sistema nervoso central.”
A equipe analisou a atividade gênica em neurônios que conectam o cérebro e a medula espinhal. Seu trabalho revelou uma rede de genes que atua como um interruptor biológico, limitando o crescimento dos axônios à medida que os neurônios amadurecem e formam sinapses.
Notavelmente, quando os pesquisadores bloquearam reguladores-chave dentro dessa rede, os neurônios recuperaram a capacidade de crescer axônios novamente.
Medicação Existente Estimulou a Regeneração Neural
A equipe também procurou em um banco de dados de compostos farmacêuticos identificar medicamentos que afetassem essa nova rede gênica identificada. Um candidato promissor foi o lynestrenol, um hormônio aprovado atualmente para tratar alguns distúrbios menstruais e uso contraceptivo.
Quando o medicamento foi testado em neurônios danificados, melhorou significativamente a regeneração dos axônios.
Os cientistas observaram que o tecido cicatricial e a inflamação também podem interferir na reparação nervosa após lesões. No entanto, compreender os mecanismos biológicos específicos dos neurônios que limitam a regeneração permanece de extrema importância. Evidências anteriores mostraram que neurônios mais jovens podem crescer em ambientes que normalmente bloqueiam a reparação em locais de lesão.
A autora sênior Dr. András Lakatos, que liderou o estudo no Departamento de Neurociências Clínicas, disse: “Quando o cérebro e a medula espinhal sofrem danos, as fibras nervosas que transportam sinais de movimento do cérebro para a medula espinhal raramente se regeneram. É por isso que a paralisia geralmente é permanente. Mas não sabíamos exatamente quando a capacidade dos axônios de se regenerar se tornava limitada. Nosso modelo fornece uma boa indicação de que esse bloqueio acontece durante o desenvolvimento, e ainda pode ser revertido após esse ponto.”
“Lynestrenol em si pode não ser a resposta para a reparação da medula espinhal, mas nos mostra que, em princípio, deve ser possível direcionar diretamente os neurônios humanos e regenerar seus axônios. Embora ainda precisemos mostrar que essa estratégia também ajudará a restabelecer as conexões apropriadas entre as células do cérebro e da medula espinhal, isso nos dá esperança de que um dia possamos tratar condições antes consideradas intratáveis.”
A Importância dos Organoides Humanos
A tecnologia de organoides está se tornando cada vez mais valiosa para o estudo da biologia e doenças humanas. Enquanto modelos animais como ratos e camundongos continuam sendo úteis na pesquisa, diferenças biológicas importantes limitam a precisão com que eles refletem a função do sistema nervoso humano.
Organoides derivados de células-tronco humanas podem reproduzir mais de perto a biologia humana, ajudando a preencher a lacuna entre experimentos em animais e resultados reais em pacientes.
O Dr. Lakatos acrescentou: “Muito do que sabemos sobre regeneração nervosa vem de roedores, cujos neurônios se comportam de maneira diferente dos neurônios humanos. Nossos modelos sofisticados de organoides ajudam a fechar a lacuna de conhecimento entre modelos animais e o que observamos em pacientes. Eles também são uma contribuição importante para os esforços de reduzir o uso de animais em pesquisas.”
Pesquisadores da Universidade de Cambridge já estão utilizando organoides para uma ampla gama de estudos médicos, incluindo esforços para reparar fígados danificados, investigar a doença de Crohn em crianças e estudar os estágios iniciais da gravidez.
A pesquisa foi financiada pelo UK Research and Innovation Medical Research Council e Spinal Research.
