Cientistas descobrem que neurônios precisam romper seu DNA para construir o cérebro
À medida que o cérebro se desenvolve, os neurônios recém-formados precisam percorrer um tecido densamente compactado para alcançar seus destinos finais no córtex cerebral, onde farão parte da rede de comunicação do cérebro. Essa jornada obriga as células a passarem por espaços estreitos entre fibras e células vizinhas.
Um novo estudo publicado na Nature revelou uma consequência inesperada desse processo. Pesquisadores do Instituto de Ciências Integradas de Células e Materiais da Universidade de Kyoto (WPI-iCeMS) e instituições colaboradoras descobriram que os neurônios em migração frequentemente enfrentam danos significativos ao DNA. Especificamente, as células desenvolvem quebras de dupla fita, uma forma grave de dano ao DNA em que ambas as fitas da hélice de DNA são cortadas.
Embora as quebras de dupla fita geralmente estejam associadas a mutações, disfunção celular e até mesmo morte celular, os pesquisadores descobriram que elas são uma parte normal do desenvolvimento do córtex cerebral. Em cérebros saudáveis, os danos são rapidamente reparados antes que possam causar problemas duradouros.
“O cérebro em desenvolvimento parece ter evoluído para tolerar e reparar o dano neuronal de forma eficaz”, afirma o Professor Mineko Kengaku, do WPI-iCeMS, que liderou o estudo. “Mas entender os limites dessa tolerância — e o que acontece quando o reparo não é completo — nos aproxima de entender uma variedade de condições neurológicas.”
Dano ao DNA Durante a Migração Neuronal
Para investigar como esse dano ocorre, os pesquisadores recriaram os desafios físicos enfrentados pelos neurônios em desenvolvimento. Eles guiaram os neurônios através de microcanais projetados para simular os espaços confinados encontrados no tecido cerebral em crescimento.
Usando marcadores fluorescentes, a equipe observou quebras de DNA de dupla fita aparecendo à medida que os neurônios se moviam pelos canais. Assim que as células emergiam do outro lado, o dano gradualmente desaparecia. A maioria das quebras foi reparada dentro de 24 horas, e os neurônios continuaram funcionando normalmente.
A equipe identificou a origem do dano como a enzima Topoisomerase IIβ, que geralmente ajuda as células a gerenciar o estresse dentro do DNA. Em condições normais, a enzima corta temporariamente as fitas de DNA para aliviar torções e tensões geradas pela atividade celular rotineira antes de reconectá-las.
Esse processo pode ser comparado a cortar um cabo emaranhado para remover torções e depois reconectá-lo. No entanto, quando os neurônios são submetidos a estresse mecânico ao passar por espaços apertados, a enzima pode ficar presa no meio do processo, deixando seções do DNA quebradas. A célula, então, depende de um mecanismo de reparo chamado união de extremidades não homólogas para reconectar as extremidades danificadas do DNA.
Por que os Neurônios se Recuperam Enquanto Outras Células Não
A equipe descobriu que o dano ao DNA nos neurônios difere do dano observado em certas células cancerígenas que se movem pelos mesmos microcanais. Nas células cancerígenas, o dano ao DNA tende a ocorrer de maneira mais aleatória e pode interromper a atividade celular normal ou desencadear a morte celular.
Em contraste, as quebras de DNA nos neurônios estavam concentradas principalmente em regiões do genoma que não estão ativamente envolvidas em funções gênicas críticas. Como os genes essenciais são em grande parte preservados, as células conseguem manter a função normal, apesar dos danos temporários.
Quando o Reparo do DNA é Insuficiente
Para explorar as consequências de um reparo falho, os pesquisadores engenhariarem camundongos cujos neurônios cerebelares recém-formados não tinham Ligase 4, uma enzima necessária para reparar quebras do DNA.
Os camundongos se desenvolveram normalmente e não apresentaram anormalidades óbvias no início. No entanto, à medida que atingiam a idade adulta, começaram a experimentar problemas de equilíbrio leves, mas progressivamente agravantes. Esses sintomas se assemelham aos observados em certos distúrbios humanos vinculados à instabilidade do genoma que afetam o cerebelo.
Pistas para a Diversidade e Doenças Cerebrais
Os achados sugerem que a quebra e o reparo do DNA podem desempenhar um papel maior na biologia do cérebro do que se reconhecia anteriormente. Os pesquisadores agora desejam entender se essas mudanças iniciais no DNA contribuem para as diferenças entre neurônios individuais e se influenciam doenças neurodesenvolvimentais ou neurodegenerativas mais tarde na vida.
“Isso muda como pensamos sobre o genoma neuronal”, diz o Professor Kengaku. “Todos os neurônios se originam do mesmo DNA, mas o dano e o reparo do DNA podem introduzir pequenas diferenças genéticas entre neurônios individuais através de uma pequena jornada mecânica. Parte dessa história pode estar escrita no próprio genoma.”
O estudo foi conduzido através de uma colaboração envolvendo a Universidade de Kyoto, a Universidade de Tóquio, a Universidade de Osaka, a Universidade Nacional de Cingapura e o Instituto Metropolitano de Ciências Médicas de Tóquio.
