Cientistas de Harvard ligam bactérias intestinais à depressão através de um gatilho oculto de inflamação

Uma bactéria em particular, Morganella morganii, tem sido associada em diversos estudos ao transtorno depressivo maior. No entanto, até recentemente, era incerto se esse microrganismo contribui para a depressão, se a depressão altera o microbioma ou se outro fator explica essa conexão.

Pesquisadores da Harvard Medical School identificaram agora um mecanismo biológico que fortalece a hipótese de que M. morganii pode afetar a saúde mental. Suas descobertas oferecem uma explicação mais clara de como essa bactéria pode influenciar a depressão.

Publicada no Journal of the American Chemical Society, a pesquisa aponta para uma molécula que desencadeia inflamação e sugere um possível novo alvo para diagnosticar ou tratar certos casos de depressão. Ela também fornece uma estrutura para estudar como outros microbios intestinais podem moldar a saúde e o comportamento humanos.

“Há uma narrativa que liga o microbioma intestinal à depressão, e este estudo avança um passo adiante, em direção a uma real compreensão dos mecanismos moleculares que sustentam essa conexão”, afirmou Jon Clardy, autor sênior e Professor de Química Biológica e Farmacologia Molecular no Instituto Blavatnik da HMS.

Como um Produto Químico Ambiental Desencadeia a Inflamação

Os pesquisadores descobriram que um contaminante ambiental chamado dietanolamina, ou DEA, pode por vezes substituir um álcool de açúcar em uma molécula produzida por M. morganii no intestino.

Essa molécula alterada apresenta um comportamento muito diferente da versão normal. Em vez de permanecer inofensiva, ativa o sistema imunológico, provocando a liberação de proteínas inflamatórias conhecidas como citocinas, especialmente a interleucina-6 (IL-6).

Essa sequência de eventos fornece uma explicação potencial que liga M. morganii à depressão. A inflamação crônica é reconhecida como um fator importante em muitas doenças e também tem sido associada ao transtorno depressivo maior.

Pesquisas anteriores respaldam essa conexão. Estudos já relacionaram a IL-6 à depressão e também associaram M. morganii a condições inflamatórias como diabetes tipo 2 e doença inflamatória intestinal (DII).

Serão necessários mais estudos para determinar se essa molécula alterada causa diretamente a depressão e para entender quantos casos podem ser influenciados por esse processo.

Novas Possibilidades para Diagnóstico e Tratamento

A DEA é amplamente encontrada em produtos industriais, agrícolas e de consumo.

“Sabíamos que micropoluentes podiam ser incorporados em moléculas lipídicas no corpo, mas não sabíamos como isso acontecia ou quais eram as consequências”, disse Clardy. “A metabolização da DEA em um sinal imunológico foi totalmente inesperada.”

Os pesquisadores sugerem que a DEA poderia ser utilizada como um biomarcador para ajudar a identificar certos casos de transtorno depressivo maior.

As descobertas também reforçam a ideia de que a depressão, ou pelo menos algumas de suas formas, pode envolver o sistema imunológico. Isso levanta a possibilidade de que tratamentos que visam respostas imunes, como medicamentos moduladores imunológicos, possam ser eficazes para alguns pacientes.

De forma mais ampla, o estudo ilustra como uma molécula bacteriana pode alterar a função imunológica humana através da incorporação de um contaminante. Essa visão pode ajudar os cientistas a investigar como outras bactérias intestinais influenciam a imunidade e diferentes sistemas biológicos.

“Agora que sabemos o que estamos buscando, acredito que podemos começar a investigar outras bactérias para ver se elas realizam uma química semelhante e começar a encontrar outros exemplos de como os metabolitos podem nos afetar,” afirmou Clardy.

Pesquisa Colaborativa Avança a Ciência do Microbioma

Essa descoberta foi possibilitada pela combinação de experiências de dois grupos de pesquisa. O Laboratório Clardy se concentra na química de pequenas moléculas produzidas por bactérias, enquanto o laboratório de Ramnik Xavier, Professor de Medicina da HMS no Hospital Geral de Massachusetts, se especializa em entender como o microbioma afeta a saúde em nível molecular.

Juntas, essas colaborações têm avançado a compreensão de como as bactérias intestinais interagem com o sistema imunológico e influenciam doenças. Seu trabalho recente inclui:

• Demonstração de como uma única bactéria (A. muciniphila), a molécula que ela produz, o caminho biológico que utiliza e seus efeitos sobre o corpo estão interconectados (protegendo contra a inflamação e aumentando a sensibilidade a imunoterapias contra o câncer).
• Mostrando que a bactéria intestinal R. gnavus produz uma cadeia de moléculas de açúcar ativadoras do sistema imunológico que podem explicar sua ligação à doença de Crohn e à DII.
• Descobrindo que uma molécula lipídica na superfície da bactéria que causa “garganta inflamada”, S. pyogenes, pode desencadear o sistema imunológico para liberar citocinas inflamatórias — ajudando a explicar complicações severas do sistema imunológico, possíveis ligações a doenças autoimunes como lúpus e formas de melhorar imunoterapias contra o câncer.

Essa molécula lipídica pertence a um grupo chamado cardiolipinas, conhecidas por estimularem a liberação de citocinas. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que, quando a DEA é incorporada à molécula produzida por M. morganii, ela começa a funcionar como uma cardiolipina, provocando inflamação.

Autoria, Financiamento e Divulgação

Sunghee Bang e Yern-Hyerk Shin são co-primeiros autores. Autores adicionais incluem Sung-Moo Park, Lei Deng, R. Thomas Williamson e Daniel B. Graham.

O co-autor Xavier é membro do core institute do Broad Institute do MIT e Harvard, onde também dirige o Klarman Cell Observatory e o Programa de Imunologia e co-dirige o Programa de Doenças Infecciosas e Microbioma.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenção R01AI172147) e pelo Trust de Caridade Leona M. e Harry B. Helmsley (2023A004123). Os autores também reconhecem o Core de Química Analítica da HMS, a instalação de NMR Bio-molecular da HMS (anteriormente, instalação de NMR do East Quad; NIH OD028526) e o Instituto de Química e Biologia Celular (ICCB)-Longwood Screening Facility.