Congestionamento de proteínas pode explicar o envelhecimento, perda de memória e Alzheimer

O estudo, publicado na revista Science, concentrou-se em como o envelhecimento perturba a “proteostase”, ou homeostase das proteínas. Este sistema ajuda as células a construir, manter e eliminar corretamente as proteínas. Quando a proteostase falha, proteínas danificadas podem se acumular em aglomerados prejudiciais que interferem no funcionamento normal do cérebro.

Os pesquisadores afirmam que os resultados oferecem uma das explicações mais claras até agora sobre por que os cérebros envelhecidos se tornam cada vez mais vulneráveis a doenças e ao declínio mental.

“Sabemos que muitos processos se tornam mais disfuncionais com a idade, mas realmente não entendemos os princípios moleculares fundamentais de por que envelhecemos”, disse a autora do estudo, Judith Frydman, titular da Cátedra Donald Kennedy na Escola de Humanidades e Ciências de Stanford. “Nosso novo estudo começa a fornecer uma explicação mecanicista para um fenômeno amplamente observado durante o envelhecimento, que é o aumento da agregação e disfunção nos processos que produzem proteínas.”

Um Pequenino Peixe com Grandes Dicas sobre o Envelhecimento

Para investigar o que ocorre nos cérebros envelhecidos, os pesquisadores recorreram ao killifish turquesa, Nothobranchius furzeri. Nativo de poças de água doce temporárias na savana africana, esses peixes coloridos têm uma expectativa de vida extremamente curta e desenvolvem rapidamente muitos problemas relacionados à idade, tornando-os ideais para pesquisas sobre envelhecimento.

Como camundongos e outros mamíferos envelhecem de forma muito mais lenta, estudar as causas biológicas do envelhecimento pode levar anos. Os killifish permitem que os cientistas observem esses mesmos processos em uma linha do tempo muito mais rápida.

A equipe comparou peixes jovens, adultos e velhos, examinando vários aspectos da produção de proteínas dentro das células cerebrais. Eles mediram os níveis de aminoácidos, RNA transportador, RNA mensageiro (mRNA), proteínas e outros componentes envolvidos na fabricação celular de proteínas.

Como a Produção de Proteínas Começa a Falhar

A proteostase depende de um equilíbrio cuidadoso entre a criação de proteínas e a remoção daquelas que estão danificadas. Ela também ajuda a prevenir que as proteínas se dobrem de maneira incorreta e se agrupem em agregados tóxicos. Esses aglomerados de proteínas estão fortemente associados a doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer.

O laboratório de Frydman passou anos estudando como as células mantêm a proteostase em organismos mais simples, como leveduras e vermes. As novas descobertas mostram que mecanismos de envelhecimento semelhantes também ocorrem em vertebrados mais complexos, como os killifish e os humanos.

“Com o envelhecimento, problemas surgem misteriosamente em muitos níveis – no mecânico, celular e de órgãos – mas uma característica comum é que todos esses processos são mediados por proteínas”, afirmou Frydman. “Este estudo confirma que, durante o envelhecimento, a maquinaria central que produz proteínas começa a apresentar problemas de qualidade.”

A equipe rastreou a questão a uma fase específica da síntese de proteínas conhecida como alongamento da tradução. Durante esse processo, os ribossomos se movem ao longo das cadeias de mRNA e montam proteínas adicionando aminoácidos um de cada vez.

Nos cérebros de peixes mais velhos, os ribossomos frequentemente paravam ou colidiam uns com os outros. Essas “congestionamentos” moleculares diminuíam a produção de proteínas saudáveis e aumentavam a agregação de proteínas.

“Nossos resultados mostram que mudanças na velocidade do movimento dos ribossomos ao longo do mRNA podem ter um impacto profundo na homeostase das proteínas – e destacam a natureza essencial da velocidade de alongamento da tradução ‘regulada’ de diferentes mRNAs no contexto do envelhecimento”, disse Jae Ho Lee, coautor do artigo que trabalhou nesta pesquisa como bolsista pós-doutoral no laboratório de Frydman. Ele é agora professor assistente na Universidade Stony Brook.

Desvendando Outro Mistério do Envelhecimento

A descoberta pode também ajudar a explicar outro marco intrigante do envelhecimento conhecido como “desacoplamento proteína-transcrito.” Em organismos envelhecidos, mudanças nos níveis de mRNA costumam deixar de corresponder às mudanças nos níveis de proteínas, mesmo que o mRNA carregue as instruções necessárias para construir as proteínas.

A equipe de Stanford descobriu que as interrupções na síntese de proteínas relacionadas ao envelhecimento, particularmente envolvendo ribossomos, podem explicar por que esse desconforto ocorre.

Muitas das proteínas afetadas por essas falhas estão envolvidas na manutenção da estabilidade do genoma e na integridade celular. À medida que esses sistemas se enfraquecem, um amplo espectro de disfunções relacionadas à idade pode seguir.

“Mostrar que o processo de produção de proteínas perde fidelidade com o envelhecimento fornece uma espécie de justificativa subjacente para por que todos esses outros processos começam a falhar com a idade”, afirmou Frydman. “E, claro, a chave para resolver um problema é entender por que ele deu errado. Caso contrário, você está apenas tateando no escuro.”

Novos Alvos Potenciais para Alzheimer e Declínio Cognitivo

Os pesquisadores agora planejam investigar se a disfunção dos ribossomos contribui diretamente para doenças neurodegenerativas humanas e se terapias destinadas a melhorar a produção de proteínas poderiam ajudar a proteger o cérebro envelhecido.

Eles estão especialmente interessados em explorar se aumentar a eficiência da tradução ou melhorar o controle de qualidade dos ribossomos poderia restaurar o equilíbrio saudável de proteínas nas células cerebrais e potencialmente desacelerar o declínio cognitivo.

“Este trabalho fornece novas percepções sobre a biogênese, função e homeostase das proteínas em geral, bem como um novo alvo potencial para intervenção em doenças associadas ao envelhecimento”, disse Lee.

A equipe também está estudando como esses processos moleculares influenciam a longevidade e o envelhecimento cognitivo em várias espécies.

Frydman, professora de biologia na Escola de Humanidades e Ciências e de genética na Escola de Medicina, é também membro do Stanford Bio-X, do Stanford Cancer Institute e do Wu Tsai Neurosciences Institute, além de ser bolsista da Sarafan ChEM-H. Frydman também é co-diretora do Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research em Stanford. Trabalhos adicionais sobre os mecanismos do envelhecimento neuronal humano e sua ligação com a Doença de Alzheimer no laboratório de Frydman são financiados pela Knight Initiative for Brain Resilience.