Camada Oculta da Via Cerebral da Metformina Revelada Após 60 Anos
Há mais de 60 anos, a metformina é um tratamento de primeira linha para o diabetes tipo 2, mas os cientistas ainda não compreendem completamente como ela funciona. Pesquisadores da Baylor College of Medicine, juntamente com colaboradores internacionais, identificaram agora um fator inesperado por trás dos efeitos do medicamento: o cérebro. Ao descobrir uma via cerebral envolvida na capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue, a equipe abriu caminho para terapias mais direcionadas e eficazes para o diabetes. Os resultados foram publicados na Science Advances.
“Foi amplamente aceito que a metformina reduz a glicose sanguínea principalmente ao diminuir a produção de glicose no fígado. Outros estudos encontraram que ela atua através do intestino,” disse o autor correspondente, Dr. Makoto Fukuda, professor associado de pediatria — nutrição na Baylor. “Nós investigamos o cérebro, pois é amplamente reconhecido como um regulador chave do metabolismo da glicose em todo o corpo. Investigamos se e como o cérebro contribui para os efeitos anti-diabéticos da metformina.”
A Proteína Rap1 e o Hipotálamo
Os pesquisadores focaram em uma pequena proteína chamada Rap1, localizada em uma região do cérebro conhecida como hipotálamo ventromedial (VMH). Eles descobriram que a capacidade da metformina de reduzir o açúcar no sangue em doses clinicamente relevantes depende da supressão da atividade de Rap1 nessa área específica do cérebro.
Para testar essa hipótese, o laboratório de Fukuda utilizou camundongos geneticamente modificados que não tinham Rap1 no VMH. Esses camundongos foram colocados em uma dieta rica em gordura para simular o diabetes tipo 2. Quando tratados com doses baixas de metformina, seus níveis de açúcar no sangue não melhoraram. Em contraste, outros tratamentos para diabetes, como insulina e agonistas do GLP-1, continuaram a ser eficazes.
Efeitos Diretos da Metformina no Cérebro
Para confirmar ainda mais o papel do cérebro, os pesquisadores administraram quantidades muito pequenas de metformina diretamente nos cérebros de camundongos diabéticos. Mesmo em doses milhares de vezes menores do que as comumente tomadas por via oral, o tratamento resultou em uma redução significativa dos níveis de açúcar no sangue.
“Nós também investigamos quais células no VMH estavam envolvidas na mediação dos efeitos da metformina,” afirmou Fukuda. “Descobrimos que os neurônios SF1 são ativados quando a metformina é introduzida no cérebro, sugerindo que eles estão diretamente envolvidos na ação do medicamento.”
Ativação de Neurônios e Controle do Açúcar no Sangue
Utilizando amostras de tecido cerebral, a equipe mediu a atividade elétrica desses neurônios. A metformina aumentou a atividade na maioria deles, mas apenas quando Rap1 estava presente. Em camundongos que não tinham Rap1 nesses neurônios, o medicamento não teve efeito, demonstrando que Rap1 é necessário para que a metformina ative essas células cerebrais e regule o açúcar no sangue.
“Essa descoberta muda nossa percepção sobre a metformina,” disse Fukuda. “Ela não atua apenas no fígado ou no intestino, mas também no cérebro. Descobrimos que, enquanto o fígado e os intestinos precisam de altas concentrações do medicamento para responder, o cérebro reage a níveis muito mais baixos.”
Implicações para o Tratamento do Diabetes e a Saúde Cerebral
Embora a maioria dos medicamentos para diabetes não tenha como alvo o cérebro, essa pesquisa mostra que a metformina tem influenciado vias cerebrais o tempo todo. “Esses achados abrem portas para o desenvolvimento de novos tratamentos para o diabetes que visem diretamente essa via no cérebro,” afirmou Fukuda. “Além disso, a metformina é conhecida por outros benefícios à saúde, como retardar o envelhecimento cerebral. Pretendemos investigar se essa mesma sinalização de Rap1 no cérebro é responsável por outros efeitos bem documentados do medicamento no cérebro.”
Outros colaboradores deste trabalho incluem Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li e Yong Xu. Os autores estão afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University — Japão e Meiji University — Japão.
Este trabalho foi apoiado por subsídios do: National Institutes of Health (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638, R01DK104901, R01DK126655), USDA/ARS (6250-51000-055), American Heart Association (14BGIA20460080, 15POST22500012) e American Diabetes Association (1-17-PDF-138). Apoio adicional foi fornecido pela Uehara Memorial Foundation, Takeda Science Foundation, Japan Foundation for Applied Enzymology e pelo NMR and Drug Metabolism Core na Baylor College of Medicine.
